Régulation physiologique de l`axe gonadotrope chez la femme

Du sexe génétique au sexe phénotypique :
Nous avons déjà travaillé sur la reproduction sexuée en étudiant la méiose et la fécondation.
Cette reproduction apparait dès les Eucaryotes unicellulaires. Dans le groupe des vertébrés, chez les
mammifères placentaires, elle se caractérise par l’acquisition de la viviparité. Cependant la
fécondation d’un ovocyte par un spermatozoïde donne une cellule œuf. Cette dernière est à l’origine
au cours du développement embryonnaire de tissus biens différenciés, et en particulier de tissus et
de migrations cellulaires qui élaborent l’appareil uro-génital.
Sachant que le sexe génétique d’un organisme est déterminé par ses chromosomes sexuels.
Nous allons essayer de comprendre chez les mammifères placentaires comment un appareil génital
mâle apparait chez un individu XY et une femelle pour un individu XX. En fait nous étudierons très
simplement les mécanismes responsables du phénotype sexuel à partir du génotype.
Chez les mammifères la structure et la fonctionnalité des appareils sexuels mâles et femelles
sont acquises en 4 étapes au cours du développement :
1er stade phénotypiquement indifférencié : chez un individu génétiquement déterminé se mettent en
place des gonades phénotypiquement indifférenciées et deux types de voies génitales : les canaux de
Wolf et de Muller.
2ème stade : du sexe génétique au sexe gonadique : nous venons de dire que normalement
génétiquement déterminé un mâle est XY et une femelle XX, pourtant il a été mis en évidence des
caryotypes masculins 46XX et des féminins 46XY : ces anomalies peuvent être interprétées par la
translocation d’un court fragment de la région distale du bras court du chromosome Y sur X lors de al
gamétogénèse. En effet sur la partie spécifique de ce chromosome se trouve le gène SRY responsable
du phénotype mâle.
L’expression de ce gène dans les gonades permet la formation d’une protéine TDH (facteur de dev
testiculaire, qui possède un domaine de liaison avec l’ADH). Ce facteur va activer de nombreux gènes
conduisant à la différenciation des gonades en testicules ce qui va provoquer l’acquisition du sexe
gonadique mâle.
3ème stade : du sexe gonadique au sexe phénotypique : Des observation à partir d’animaux « freemartin » et des expériences ont permis de mettre en évidence une production de testostérone
parles cellules interstitielles et d’hormone antimüllérienne AMH par les cellules de Sertal. Ce sont
ces deux hormones qui contrôlent la masculinisation de l’appareil génital. On observe alors une
involution des canaux de Muller et une différenciation de ceux de Wolf e, épididyme, canal
déférent, et vésicule séminale. A l’inverse les ovaires n’ont pas de rôle dans le développement de
l’appareil génital féminin. C’est en effet l’absence d’hormone testiculaire qui permet l’involution des
canaux de Wolf et la persistance et différenciation de ceux de Muller en oviductes et corne utérines.
Les hormones ovariennes sont par contre responsables de l’acquisition de la fonctionnalité de
l’appareil génital féminin.
TP14
4ème étape : la puberté : le commencement de la puberté chez la femme est plus précoce que chez
l’homme. Elle correspond à l’acquisition de la fonctionnalité des appareils sexuels ainsi qu’à des
changements morphologiques et comportementaux chez l’adolescent ; Ces transformations mettent
en place les caractères sexuels secondaires comme la pilosité faciale et corporelle, la masse
musculaire, la localisation des masses graisseuses, la voix…
L’ensemble de ces processus sont sous la dépendance et le contrôle des hormones sexuelles. C’est
l’augmentation de la sécrétion de ces hormones qui induit le début de la puberté et permet le
maintient de ces caractéristiques.
Régulation physiologique de l’axe gonadotrope chez l’homme
A partir de la puberté les testicules produisent des spermatozoïdes et de la testostérone de manière
continue jusqu’à la fin de la vie. Cependant si on analyse la sécrétion journalière ou horaire de
l’hormone on observe une sécrétion pulsatile qui reste autour d’une valeur moyenne. Cet aspect
pulsatile met en évidence une régulation de la sécrétion de testostérone. Nous allons dans ce
chapitre nous intéresser à cette régulation indispensable à la fonctionnalité de l’appareil génital
mâle. Nous terminerons en établissant un schéma fonctionnel de ce système de régulation.
Le testicule origine de la production de spermatozoïdes (TP15):
*on peut distinguer des tubes séminifères qui contiennent des cellules souches des cellules
germinales (spermatogonies) mais également les cellules germinales (spermatocytes I et II : bord du
tube) qui après une première divisions méiotique deviennent des spermatides puis en fin de méiose
des spermatozoïdes (lumière du tube). L’ensemble de ces cellules est soutenu par des glandes
cellulaires : les cellules de Sertoli qui assurent aussi la nutrition. (Contrairement aux ovocytes les
spermatozoïdes sont mobiles).
Les spermatozoïdes comprennent une tête contenant ne
noyau, une partie intermédiaire où est fabriquée l’énergie
nécessaire au mouvement et d’un flagelle origine du
déplacement.
*Les cellules interstitielles que l’on observe entre les tubes sont le lieu de production de
testostérone, le testicule peut donc également être considéré comme une glande endocrine
(fabrique et sécrète une hormone). La testostérone est en suite véhiculée par le sang et agit sur les
cellules cibles qui disposent des récepteurs spécifiques (+ ou – éloignées).
Les activités testiculaires sont régulées par le complexe hypothalamo-hypophysaire :
L’hypophyse est une glande comprenant chez les mammifères 2 parties différentes (déjà au niveau
embryonnaire) : * l’hypophyse antérieure ou adéno-hypophyse constituée de cellules endocrines
responsables de la production continue d’hormones LH et FSH (hormones lutéales et de stimulation
folliculaire) qui sont des gonadostimulines.
*l’hypophyse postérieure ou neuro-hypophyse constituée de terminaisons
nerveuses, de neurones dont les corps cellulaires se situent dans les noyaux hypothalamiques.
La sécrétion de testostérone ainsi que la
production de spermatozoïdes sont régulés par
la production continue de gonadostimuline.
Cependant la sécrétion pulsatile de LH et de FSH
est sous la dépendance d’informations de
l’hypothalamus.
Liaison hypothalamo-hypophysaire le système
porte : les noyaux hypothalamiques contiennent
des neurones dont certains libèrent au niveau
de la tige épituitaire de la GnRH est une neurohormone (molécule synthétisée et sécrétée dans
le sang par un neurone, le sans la véhicule ensuite jusqu’aux cellules cibles qui possèdent les
récepteurs spécifiques).
La GnRH agit sur des récepteurs membranaires des cellules à FSH et LH, des expériences montrent
des bouffées de potentiel d’action présents sur les axones des neurones sécréteurs sont à l’origine
du caractère pulsatile des sécrétions (sur tout le processus).
La testostérone est responsable d’un rétrocontrôle négatif : des observations montrent que la
sécrétion de GnRh ainsi que celle de FS et de LH sont régulées et modifiées par la taux plasmatique
de testostérone ou testostéronémie. On constate également à partir d’expériences de marquage
radioactif qu’il existe des récepteurs à la testostérone au niveau des cellules hypothalamiques
sécrétrice de GnRH ainsi que des cellules sécrétrices de LH et de FSH.
La sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig soumises à l’action de LH va rétroagir sur
l’hypophyse et sur l’hypothalamus. Ce mécanisme physiologique qui provient de la variation du taux
de testostérone et qui s’oppose à cette variation s’appelle rétrocontrôle négatif. Ainsi la
testostéronémie oscille en permanence autour d’une valeur moyenne.
Action des centres nerveux supérieurs : les neurones hypothalamiques possèdent d’innombrables
connexions avec des régions du système nerveux central. Les messages nerveux afférents par
l’hypothalamus vont alors modifier son activité et donc influer sur la production de GnRH (et donc de
gonadostimulines et de testostérone).
On peut alors expliquer des résultats expérimentaux comme l’évolution du volume testiculaire chez
le bélier par des modifications de facteurs de l’environnement tels que l’intensité lumineuse au cours
de l’année.
Il ne faut enfin par oublier qu’il existe des stimuli internes capables de modifier l’activité de l’axe
gonadotrope, le stress par exemple.
Les expériences réalisées ou les résultats étudiés en TP nous ont permis de construire étape par
étape et élément par élément un schéma de régulation de l’axe gonadotrope chez l’Homme :
Pour déterminer l’origine de la régulation de certaines fonctions le protocole « classique » utilisé
consiste en 4 étapes : *enlever l’organe que l’on suppose impliqué (s’il l’est la fonction n’est plus
active), *effectuer sa greffe à un endroit différent (si la fonction reprend on peut supposer une action
endocrine car la revascularisation permet de transporter une molécule chimique pas un message
nerveux), *injecter des extraits de cet organes broyé (pour confirmer qu’il est bien le sécréteur d’une
ou plusieurs hormones impliquée), *purifier la molécule active et vérifier son action par injection.
Nous ferons de même pour étudier les différents cycles régulés de l’axe gonadotrope chez la femme.
Régulation physiologique de l’axe gonadotrope chez la femme
Nous venons de travailler sur cette régulation chez l’homme, chez la femme elle est un peu plus
complexe. L’appareil génital féminin est caractérisé par une fonction cyclique qui débute à la puberté
et s’achève à la ménopause. Le cycle génital de 28jours est marqué par un écoulement sanguin induit
pas la destruction de la dentelle utérine indispensable à la nidation de l’embryon. Nous allons donc
nous demander comment l’appareil génital féminin acquiert-il les conditions optimales afin de
permettre la reproduction. Nous nous intéresserons dans un premier temps au cycle utérin puis nous
essaierons de comprendre l’origine de sa régulation. Nous serons ainsi amenés à déterminer l’origine
et les conséquences des variations cycliques des concentrations plasmatiques d’hormones
ovariennes : œstrogènes et progestérone. Comme chez l’Homme le complexe hypothalamohypophysaire est un troisième niveau de régulation. Nous terminerons notre étude par un schéma de
synthèse mettant en évidence le paramètre réglé ([hormones]), la fonction réglée (fonction de
reproduction) et le système réglant (complexe hypothalamo-hypophysaire et ovaires).
Le cycle utérin, modification structurales et fonctionnelles : l’observation et la comparaison de
coupes transversales d’utérus de lapine en phase de prolifération (avant ovulation) puis en phase
sécrétoire (après ovulation) nous permet de constater que l’utérus constitué d’un muscle : le
myomètre et d’une muqueuse : l’endomètre subit une évolution au cours du cycle menstruel :
l’endomètre s’épaissi, les glandes en tubes deviennent plus tortueuses et ramifiées, la sécrétion
devient plus abondante. On observe aussi un développement de l’irrigation sanguine.
Lorsqu’il n’y a pas fécondation la dentelle utérine disparait, 4/5 de son épaisseur est éliminée au
cours des menstruations (ou règles).
Le cycle de la glaire cervicale : la glaire cervicale est caractérisée par un maillage des fibres
protéiques, un pH et une filance. En période d’ovulation la filance devient importante, le pH alcalin,
le maillage lâche. Toutes ces modifications permettent aux spermmatozoïdes depasser pour
remonter l’utérus jusqu’aux trompes.
Si on réalise une bi-ovariectomie chez la ratte par exemple on constate un arrêt des cycles : les
ovaires sont donc impliqués dans la régulation.
Le cycle ovarien, l’évolution des follicules ovariens : les ovocytes sont formés très trop au cours du
développement fœtal. Chaque ovocyte étant initialement entouré de quelques cellules folliculaires
et l’ensemble formant un follicule primordial. La croissance folliculaire n’intervient qu’à la puberté, il
se produit alors pour quelques follicules une production de cellules folliculaires qui formeront la
granulosa. Une thèque intérieure été extérieure apparaissent ainsi qu’une cavité : l’entrum. Ce
dernier se forme lorsque les cellules de la granulosa commencent à sécréter vers le centre du
follicule (diam 0,3mm).
On arrive ensuite au stade du follicule de De Graff (mûr) qui va subir l’ovulation (diam 27mm)
Croissance du follicule cavitaire au cours de la phase folliculaire : En début de cycle il existe dans
chaque ovaire une dizaine de follicules cavitaires (2-4mm diam). Un seul d’entre eux va croitre pour
donner un follicule pré-ovulatoire de De Graff. La croissance du follicule correspond à une
multiplication des cellules de la granulosa à une accumulation du liquide folliculaire et à une
augmentation de l’épaisseur des thèques.
L’ovulation : elle correspond à l’expulsion de l’ovocyte, c’est un phénomène brutal.
La phase lutéale : de durée relativement constante (15j), elle est caractérisée par l’apparition du
corps jaune qui régressera en fin de cycle en corps blanc s’il n’y a pas fécondation. L’ensemble de ces
modifications coordonnées et cycliques réunissent en période ovulatoire les conditions optimales
d’une fécondation et d’une nidation.
 Quel est le déterminisme de ces différents cycles ?
Le déterminisme des cycles sexuels : suivant le même protocole détaillé en fin de chapitre
précédent, on détermine l’origine de la régulation de certains cycles féminins.
On pourra alors conclure quant au rôle que joue les différents organes dans la régulation et de
déterminer si la voie empruntée est nerveuse ou endocrine.
Régulation du cycle utérin : l’action de l’ovaire sur l’utérus est réalisée grâce à des hormones : les
œstrogènes et la progestérone, leur sécrétion cyclique est à l’origine du cycle utérin, s’il n’y a pas
eut fécondation en fin de cycle le corps jaune régresse et on observe un effondrement des taux
hormonaux dans le sang dont les conséquences sont les menstruations.
Régulation des sécrétions des hormones ovariennes : la sécrétion cyclique est régulée par 2
hormones hypophysaires : LH et FSH. La sécrétion de ces gonadostimulines est pulsatile. On peut
observer un pic chaque 1 à 2 heures chez la femme. Cependant en période ovulatoire la fréquence et
l’amplitude du pic augmentent ce qui induit la décharge ovulante (Pic de LH).
Le complexe hypothalamo-hypophysaire : le complexe correspond à une structure dans laquelle on
trouve des relations très étroites entre systèmes nerveux et endocrines (cf chapitre sur l’Homme).
Le réseau vasculaire porte permet au neuo-hormones de venir autour des cellules de l’adenohypophyse afin d’agir sur les cellules cibles possédant les récepteurs à cette substance. Les sécrétions
de gonadostimulines sont étroitement liées à celle de la gonadol-ibérine hypothalamique : GnRH.
Cette neuro-hormone est sécrétée de manière pulsatile, son rythme de sécrétion variant au cours du
cycle ; Si cette pulsatilité cyclique endogène et disparait les sécrétions de LH et de FSH sont
affectées.
 Comment les valeurs des taux plasmatiques d’hormones sexuelles peuvent-elles être
adaptées aux besoins biologiques ?
Rétroaction négative et positive
Des expériences nous ont montré que les hormones ovariennes exercent un rétrocontrôle sur les
sécrétions du complexe hypothalamo-hypophysaire.

En début de phase folliculaire les œstrogènes, après l’ovulation les œstrogènes et la
progestérone, agissent par rétrocontrôle négatif sur le complexe hypothalamohypophysaire :
Augmentation des Oest )  Diminution de LH et FSH  Diminution des Oest
Diminution des Oest )  Augmentation de LH et FSH  Augmentation des Oest
Cependant cela n’explique pas le pic ovulatoire de LH :

La décharge ovulante, élément majeur du cycle déclenche l’ovulation et est nécessaire à
la mise en place du corps jaune. Ce pic de LH ne peut être dû à un rétrocontrôle négatif,
en effet il n’y a pas ici d’amortissement mais au contraire un emballement de la
sécrétion :
Ceci correspond en présence de GnRH à un rétrocontrôle positif par les œstrogènes, les
concentrations sanguines dépassent 200 pg/mL durant 2 jours. On aborde ici la notion de
servomécanisme qui correspond au pilotage de la variation du sens de al régulation qui de
négative devient positive.
Le servomécanisme est un processus molécule qui bascule le mode de réaction après une
certaines durée pendant lequel le taux d’œstrogène reste constant.
Augmentation des Oest )  Augmentation de LH et FSH  Augmentation des Oest : rétrocontrôle +
par servomécanisme
On peut donc conclure que le caractère cyclique de la sécrétion de gonadostimulines
hypophysaires est lié en présence de GnRH à des rétrocontrôles négatifs et positifs entre
ovaires et complexe hypothalamo-hypophysaire. C’est la synchronisation des évènements qui
permet la fécondation puis la nidation de l’embryon, et le jeu des rétrocontrôles qui adapte
les valeurs des taux d’hormones aux besoins physiologiques.
En fin de cycle, la chute des concentrations d’œstrogènes et de progestérone entraine par
rétrocontrôle négatif la production accrut de LH et donc le redémarrage du cycle.
Influence de stimuli internes et externes sur l’activité du complexe hypothalamohypophysaire :
L’activité du complexe, centre intégrateur des messages nerveux et hormonaux peut être modulée
par des messages nerveux engendrés par des stimuli internes ou externe (cf chapitre sur l’homme :
lumière, stress…). L’activité reproductrice des mammifères est donc influencée par des facteurs de
l’environnement, cette influence varie selon les espèces.