UE Endocrino/Gynécologie – Biochimie
Chapitre 2 : Mode d’Action des Hormones
Mode d’Action des Hormones
I. Généralité
Hormone = Molécule
$ par un Tissus, Secrétée (Passage ds le Sang = Voie Endocrine)
Action sur un ou plusieurs ₵ d’un autre tissu
1. 2 Grands Types d’Hormones (et de Mécanismes)
 Ne Pénétrant pas ds la ₵
o Nécessité d’un Sst de « Transduction du Signal » = Sst « On/Off »
o Liaison avec Récepteur Membranaire Spécifique
o Interprétation de la Stimulation du R par des Voies de Signalisation
o Effets :
 Cytosoliques
 Nucléaires (Géniques, voir exemple…)
 Pénètrent ds la ₵
o Action essentiellement via Récepteurs Nucléaires ± Spé
o Effets Génique +++ (Mais pas que…)
Rmq : Cette Distinction correspond à ↓ près (x exceptions) au caractère ± :
-
Hydrophile : Ne pénètrent pas ds la ₵
o Peptide : Insuline, Glucagon, Peptides Hypophysaires…
o Dérivés Polaires d’Aa (Adrénaline)
-
Lipophile = Hydrophobe : Protéine de Transport Sg → Pénètrent ds la ₵
o Hormone Stéroïde
o Hormones Thyroïdienne
o Molécule assimilées à des Hormones : Vit D, Rétinoïdes…
Présence d’exception …
2. Transport Plasmatique des Hormones
Schématiquement
 Peptidique et Dérivés d’un seul Aa (Adrénaline, Na…) = Hydrophile = Libres
o Sauf Exceptions (+ Hydrophobe) :
 GH → lié à 50% à GHBP
 IGFs (Insulin Like Growth Factors) → lié à > 95% à IGFBPs (1-6)
 Stéroïdes, Hormones Thyroïdienne, Vit D, Rétinoïdes = Hydrophobe = Liées à des Protéines de Transport
o Non Spécifique : Albumine
o Spécifique :
 Glucocorticoïde : GBP
 H. Sexuelles : SBPs
 H Thyroïdienne : TBG + Transthyrétine (Préalb.)
 Vit D : DBP
 Rétinoïde : RBP
 Equilibre Hormone Liée / Libre
 Forme Active = UNIQUEMENT la Forme Libre
 + Il y a de BP – il y aura de forme active
Rmq : Quantité d’Hormones Libres peut donc être affecté par des Médicaments
→ ex : Œstrogène => Modification TBG => Modification Métabolisme Thyroïdien
1
3. Importance de la Notion de Signal « On/Off »
Mécanisme de Feed Back
 Annulation du Signal après un délai ± Long
 Mécanismes Variés
o Selon les voies de Transduction
o Mais Impliquant (en Général) au moins une Endocytose (Internalisation) du Complexe [Hormone + Rcpt]
o Rcpt ± Recyclé à la Mb
o Autres Mécanismes ± complexes
Rmq : Mécanismes variés selon les Hormones et les Récepteurs
Rmq : Pathologies liées à des mutations affectant les mécanismes Off = Signal Permanent
II. Hormones agissant via des Récepteurs Membranaires

Récepteur Couplé aux Protéines G = RCPG = R7TM
o Très nombreuse Hormones Peptidiques

Récepteur à Activité Enzymatique Intrinsèque
o RTK (dt IGF)
o Rcpt à Activité Sérine / Thréonine Kinase → Voie des SMADs (AMH… )
o Rcpt à Activité Guanylate Cyclase (ANP, BNP…)

Récepteurs associés à une Tyrosine Kinase
o Voie « JAK/STAT » : Leptine, Prolactine, GH…
1. Hormones couplées aux RCPG (R7TM)
Très nombreuses Hormones Peptidiques
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a.
Structure RCPG
-
Segments TM = Hydrophobe +++
Fragment
o N Terminal = Extra ₵r
o C Terminal = Intra ₵r
b. Mécanisme d’Action
Interaction Ligand / Rcpt
 Transconformation du Rcpt
 Association Rcpt avec Hétérotrimère α, β, γ
 Echange GDP / GTP
 Détachement SU α (lié au GTP) → Effets sur Enzymes (Rmq : Qq Cibles pr le Couple β/γ : Canaux K+, PI3 Kinase)

G αs = Activation $ AMPc :
o ADH → Rétention d’eau par le Rein via Phosphorylation Aquaporine
o GNRH → Stimulation $ et Sécrétion GH
o GHIH → Inbition $ et Sécrétion GH
o CRH → Stimulation $ et Sécrétion ACTH
o ACTH → Stimulation $ et Sécrétion Cortisol
o TSH → Stimulation $ et Sécrétion Hormones Thyroïdienne (Majoritaire)
o FSH → Stimulation Développement Folliculaire ♀ / Spermatogénèse ♂
o LH → Stimulation Maturation et Ovulation ♀ / $ Testostérone + Spermatogénèse ♂
o PTH → Hypercalcémiante
o Calcitonine → Hypocalcémiante
o Glucagon → Hyperglycémiante : Stimulation libération réserve en glycogène du foie
o HCG → Stimulation Différenciation ₵r

G αI = Inhibtion $ AMPc
o Adrénaline (Rcpt α2)
o PGEs

G α q/11 = Stimulation Phospholipase C β Membranaire
o ADH → Vasoconstriction
o TRH → Stimulation $ et Sécrétion TSH
o TSH → Stimulation $ et Sécrétion Hormones Thyroïdienne (Minoritaire)
o Angiotensine II → Stimulation $ et Sécrétion Aldostérone
o GnRH → Stimulation $ et Sécrétion FSH et LH
3
Pour Faciliter les Echanges de GTP/GMP
GEF : aide le Passage de GDP → GTP = Facilite l’Activation
GAP : aide le Passage de GTP → GDP = Facilite l’Inhibition
 Si Atteinte = Pathologie Possible
o Atteinte GAP : Ø Retour à l’Etat Initiale ou Trop Lent = Signal Trop Long
o Atteinte GEF : Ralenti l’Activation
c.
Cibles
Rmq : Toxine Pertussique = Coqueluche
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1. Activation de G α
++ Fréquent
 Stimulation Adénylate Cyclase
 ↗ AMPc
 Activation Protéine Kinase A
o ≠ Effets Possibles :
 Lipolyse / Glycolyse
 Phosphorylation Rcpt → Internalisation (Rétrocontrôle) → Dégradation ou Recyclage
 Phosphorylation Rcpt Ryanodine = ↗ [Ca2+] Cytosolique
 Activation Canaux Calciques Mb = Entré Calcium ds la ₵ => Contraction Musculaire
 Effets Nucléaires
Exemple : Glucagon (Hormone du Jeûne)
 Effet Cytosolique Rapide :
o Stimulation Glycogénolyse
o Stimulation Lipolyse
o Inhibition Glycogénogénèse
 Effet Nucléaire à Long Terme :
o Activation / phosphorylations Facteur de Transcription : CREB-CBP → Néoglucogenèse
5
2. Activation G αi
Rare
 Inhibition Adénylate Cyclase
 ↘ AMPc

Récepteur α2 de l’Adrénaline (Rmq : Récepteur β = G αs)
o Inhibition Contraction ML = Vasodilatation
o Inhibition Contraction Cardiaque

Apéline : Action sur ₵ Endocrines : Estomac, Pancréas, Cœur…
o Hypotenseur : Inhibition Vasopressine
o Inhibition Sécrétion Insuline
o Activation Akt : Kinase favorisant la pénétration du glucose
o Activation UCP (Enzymes Mitochondriales) → Perte de Poids
Rmq : Possible Effet Thérapeutique ds le Diabète de Type II
→ Hyper insulinémie car résistance à l’Insuline
→ Activation AKT : Favorise la Pénétration du Glucose

Certaines Prostaglandines : Assimilées à des Hormones $ par ≠ Tissus
o Dont : WAT = Anti-Lipolytique (PGE1 / PGE2)
3. Activation G αq
 Activation Phospholipase C β
 Hydrolyse PIP2 → IP3 (Inositol Triphosphate) + DAG
o DAG → Apolaire ++ → Diffuse ds
o
IP3 → Polaire → Diffuse ds Compartiment
o Fixation sur Rcpt RE = Canal Ionique Calcique
o ↗ [Ca2+] Cytosolique
 Fixation Ca2+ / PKC : Transconformation PKC (Exposition zone Hydrophobe) + Translocation sur
 Activation PKC / DAG + PS (Phosphatidylsérine) + Calcium (PKC = Calcium Calmoduline dépendante)
Rmq : Petite Partie du PI (1-2%) = Renouvelé rapidement → Double Phosphorylation
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d. Arrêt du signal des RCPG
2 Type d’Inactivation (en général concomitant) :
 Désensibilisation / Phosphorylation
o Kinase de la Famille des GRK → Phosphorylation R7TM
o β Arestine → Fixation sur Site Phosphorylé → Découpage Hétérodimère → Interruption Signal
 Internalisation dépendante de la Clathrine = Endocytose
o 2 Devenir Possible :
 Dégradation (Lysosome)
 Recyclage
e.
Pathologie Associé
Résultat de Mutation
 Activation Constitutive du R = Rcpt tjrs actif mm en l’Ø de ligand ou d’hormone
o R-Rhodopsine → Dégénérescence de la Rétine
o R-LH → Puberté Précoce
o R-TSH → Adénome Thyroïdien (Bénin)
 Activation / des Auto-Ac :
o R-TSH → Hyperthyroïdie Auto-Immune (Maladie de Basedow)
 Inactivation des Rcpt :
o R-Vasopressine → Diabète Insipide
o R-ACTH → Déficience en Glucocorticoïdes
o R-Ca → Hyperparathyroïdisme, Hypercalcémie
o R-TSH → Hypothyroïdie
 Ac Inactivé :
o R-TSH → Hypothyroïdie
7
2. Récepteur à Activité Enzymatique Intrinsèque
a.
RKT → Ex : Insuline, IGF = Insuline Like Growth Factors
Insuline = Hormone + Facteurs de ↗ apparenté aux IGFs + Anti-Apoptotique
1. Structure
Le Rcpt à Insuline = Dimère → Formé de 2 Parties :
 2 Segments TM
 2 Segment EC → Fixation Insuline
2. Mécanisme d’Action




Fixation Insuline – Rcpt
Phosphorylation Résidus Tyrosine de chaque Site IC + Transphosphorylation (chaque élément phosphoryle son voisin)
Reconnaissance Tyrosine Phosphate
Accrochage autres Protéines
o IRS
 Phosphorylation Tyrosine IRS
 Accrochage de Nouvelle Protéine sur Chaque Elément Phosphorylé d’IRS
o I3K
o Gr2B
o
Protéine Shc
 Phosphorylation
 Accrochage Nouvelle Protéine → GrB2
Rmq : Tyrosine = Y
3. Effets de l’Insuline
-
Pénétration Glucose ds certains Tissus
-
Stimulation $ Lipides
-
Stimulation $ Protéines
-
Stimulation Division ₵r
-
Facteurs de Survie de la ₵ = Anti-Apoptotique
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4. Les Différentes Voies

Voie de la PI3 Kinase = PIP3K +++
o Phosphorylation PIP3K
o Phosphorylation PIP2 en 3 → PI3, 4, 5 –P3 = PIP3
o Recrutement PKB et AKT
o Phosphorylation AKT par PKB = Activation AKT = Stimulation Métabolisme ₵

Voie GRb2
o Phosphorylation GrB2
o Fixation SOS sur GrB2
o Activation P21 RAS
o Activation Cascade Raf, MeK, Erk
o Pénétration ds Noyau = ↗ Prolifération ₵r
9
5. Atténuation du Signal
-
PTEN : Phosphatase → Déphosphorylation PIP3 → Inactivation PI3K
-
PTB1B : Phosphatase → Déphosphorylation R de l’Insuline et IRS → Retour Etat Initial → Endocytose R → DégradO ou R
-
Mtocr1 → Phosphorylation IRS sur Sérine et Thréonine → Inactivation IRS
6. Ex de Pathologies affectant la Voie de Signalisation de l’Insuline
 Acquise : Diabète de Type II
 Innée : Mutation Rcpt à l’Insuline = Lépréchaunisme → Rare ++, Sévère
o Retard Staturo Pondéral ++
o Facies caractéristique
o Hirsutisme, Virilisation, Acanthosis Nigricans
o Atrophie Musculaire + Lipoatrophie
o Hyperinsulinémie ++ avec Résistance à l’Insuline
o Tb Majeurs de la Régulation de la Glycémie → † Très Précoce (< 2ans)
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b. Récepteurs à Activité Sérine / Thréonine Kinase : Voie des SMADs → AMH
-
Ɛ à la Superfamille des Récepteurs au TGF-β
Ne concernent que de rares Hormones → Gouvernant les Processus de Différenciation :
o AMH (Hormone Anti-Mullérienne) → GP $ / ₵ de Sertoli ou Granulosa → Fertilité
o Activine → GP → $ / ₵ de Sertoli ou Granulosa → ↗ $ FSH / Hypophyse
o Inhibine→ ↘ $ FSH / Hypophyse
2 Types de Récepteurs (qui collaborent) → 2 Dimères :
Dimère de Type I : Ø Activité Enzymatique de Base
Dimère de Type II : Activité Enzymatique Sérine/Thréonine Kinase
Mécanisme d’Action :
 Fixation Ligand sur Dimère de Type II
 Phosphorylation Dimère de Type I (/ le Type II)
 Recrutement SMAD → Phosphorylation → Dimérisation → Fixation sur Co-Activateur ou Co-Récepteur (selon les cas)
 Modification Transcription
Rmq : Les SMAD = Médiateurs d’un Signal et Facteur de Transcription
11
c.
Récepteurs à Activité Guanylate Cyclase → ANP, BNP
→ Catégories des « Récepteurs Enzymes »
→ 1 Seul Cas Connu : Récepteur des Peptides Natriurétique (Récepteur Homodimérique)
o ANP, BNP : Cœur
o CNP : Cerveau
 Le GMP Cyclique Régule ≠ Processus → Dont :
o Natriurèse
o Vasorelaxation
o Antagoniste SRAA (VC)
o
Protection contre la Fibrose lié à l’HTA ou Ischémie Cardiaque → Mécanismes pas Clair
 Interaction avec voies Prolifératives :
 MAPK
 Inhibition de la Production de MEK
 Voie SMAD/TGF β
 Voie NFkB…

Cardio-Protection + Réno-Protection + Protection contre l’Athérosclérose
Rmq : + Marqué avec le CNP → Mais Effet sur Natriurèse + ↓
Application Thérapeutique
 Perfusion d’ANP/BNP contre la Fibrose Hypertrophique (HTA) ou ap Accident Cardiaque Ischémique
 Dosage Pro-BNP → Rapide, Fiable => Diagnostic Différentiel pr Dyspnée Aigue :
 BNP +++ → Pb Cardiaque
 BNP Normal → Pb Respiratoire
Arrêt du Signal :
 Processus complexe impliquant :
o le Domaine Kinase (sites pour l’ATP)
o une Phosphatase qui ne serait active que sur la forme liée à l’ATP (conformation)
o
internalisation puis recyclage partiel des récepteurs vers la membrane (Mal Connu…)
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3. Récepteurs associés à une Tyrosines Kinases (Voie JAK/STAT)
→ JAK = « Janus Kinase » = « Just Another Kinase »
→ STAT = “Signal Transducer and Activator or Transcription”
 Exemple:
o Prolactine
o Leptine
o GH…
Mécanismes d’Action
 Fixation Ligand
 Transconformation Rcpt → Transconformation JAK (Kinase) → Activation JAK → Phosphorylation Résidus Tyrosine
 Fixation STAT sur Résidus Tyrosine → Phosphorylation STAT / JAK
 Dimérisation STAT → Translocation ds Noyau → Modulation Expression Génique :
 Gène de l’Inflammation
 Gène de la Prolifération ₵r
Plusieurs voies sont mises en jeu simultanément
 Activent la Production d’Energie
o Entrée du Glucose
o Gènes contrôlant l’Expression d’Enzymes régulant le Métabolisme Energétique → Ex : AMPK

↗ : Prolifération et Différenciation
Rmq : JAK/STAT, voie stimulant la prolifération dans de nombreux types ₵ᴿ → Ex :
o Obésité et Cancer (leptine)
o Certaines mutations voie JAK/STAT : leucémies
o Rôle GH dans les cancers ? jamais démontré
Pathologies liées à la GH
 Σ de Laron
o Autosomal récessif
o GH sérique ↗
o Taux faible d’IGF
o Petite taille, Hypoglycémie
o Résistance au Diabète de type 2 + ↓ taux de cancer (+ Possible Longévité accrue)
 Pb Transport de la GH : Déficit en GHBP
o Certaines populations de Pygmées, variantes du Laron.
o Déficit en GHBP → car provient de la protéolyse du domaine extra-₵ᴿ du GHR, qui peut être muté
o Nombreux cas intermédiaires selon mutation (> 30 connues)
Arrêt du signal
 Désensibilisation par internalisation
 Désensibilisation par déphosphorylation
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III. Hormones Agissant Essentiellement via des Récepteur Intra-₵r (Nucléaires)
Récepteur Nucléaire → Hormones Hydrophobe +++ (Lipidique ++)
 Globalement
o Les Hormones Stéroïdes (Glucocorticoïdes, Minéralocorticoïdes, Hormones Sexuelles)
o Les Hormones Thyroïdiennes
o Les Vitamines ou Dérivés « Assimilés » à des Hormones
Pour toutes : 2 étapes
 Prise en charge par Protéines Cytoplasmique
 Transfert vers le noyau → Action sur l’Expression des Gènes
2 Possibilités :
 Protéine de Transport Cytosolique = le Récepteur Nucléaire (ex : Stéroïdes)
 Protéine de Transport Véhicule l’hormone vers le Rcpt Nucléaire Inactif →Liaison H → Activation (H. Thyroïdiennes)
Un caractère commun : hydrophobicité ++
MAIS se rappeler des exceptions : PG, IGF
1. Stéroïdes Hormonaux
a.
Rôle

Aldostérone
Rétention Sodique / Excrétion K+ → échange Na/K
o L’Aldostérone contrôle l’expression du gène codant pour une Na/K ATPase
o Lieu : Rein ++, Intestin, Glandes Salivaires et Sudoripares

Glucocorticoïdes
Effets métaboliques
o Hyperglycémiants : ↗ la Néoglucogenèse à partir des Protides
o ↗ Catabolisme Protides (fonte musculaire, ↗ Résorption osseuse. Nombreux effets IIᴿ à long terme)
o Stimulation Lipolyse (Mobilisation AG TA + Modif répartition des graisses : Aspect spé Hypercorticismes)
-
Effets Anti-Inflammatoires ++
o Stimulent la synthèse d’inhibiteurs de la PLA2 (lopocortine) et de la PLA2
o Inhibent la synthèse du TNF-α
-
Immunosuppresseurs
o ↘ de la Prolifération Lymphocytaire et de la Cytotoxicité des T
-
Effets sur le métabolisme de l’eau et des électrolytes (Action Aldo-Like)
o Rétention Sodium et Eau, Fuite de K → Hypertenseurs
-
↘ de la sécrétion de la GH
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Chapitre 2 : Mode d’Action des Hormones

Les Androgènes
Différenciation sexuelle
o Organogénèse, vie fœtale
o Caractères sexuels IIᴿ, spermatogénèse, puberté
o Comportement ♂, libido ?
-
Action trophique
o Muscles squelettiques
o Os (masse osseuse et cartilage de croissance)
o Cutanée (glande sébacée, follicules pileux)
→ Mode d’action
 Action directe de la testostérone : OGI, spermatogénèse, muscle
 Action après conversion en Dihydrotestostérone : OGE, glandes sébacées, poils
→ T et DHT agissent via le récepteur des androgènes
→ Dans certains tissus (SNC, os) action directe et/ou après transformation en œstrogènes
 Les Œstrogènes
→ Action : Sphère Génitale, Glande Mammaire, Os, Vasculaire, Métabolisme
o
o
o
: Prolifération et Vascularisation (Phase Folliculaire)
: ↗ Contractibilité Muscle Lisse
: Stimulation Glandes Muqueuse cervicale → glaire propice au passage des spz
: Prolifération, Maturation épithélium
: Développement glande mammaire
: Profil lipidique Moins Athérogène et effet sur endothélium des œstrogènes naturels
→ Protection maladies vasculaires chez la ♀en période d’Activité Génitale
o
o
Masse/Densité Osseuse (ostéoporose post-ménopausique)
Croissance/Soudure des Cartilages de Conjugaison
b. Synthèse
 1ère étape = Commune
o Transformation CT en Prégnénolone
o au niveau de la
= 2 hydroxylations utilisant un cytochrome de type P450 puis
clivage de la chaine latérale par un système enzymatique de
type « desmolase »
Nécessité d’un transporteur StaR
15
c.
Mécanisme d’Action Stéroïdes





Récepteur Cytosolique inactif
Liaison avec l’hormone
Translocation
Dimérisation
Expression des gènes (± selon les cofacteurs associés)
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Chapitre 2 : Mode d’Action des Hormones
2. Hormones Thyroïdiennes



a.
Liposolubles
Noyau Aromatique + Iode
Protéine de Transport Plasmatique : TBG + Transthyrétine
Principaux Effets
b. Modes d’Action
Le Récepteur reste lié à l’élément de réponse au niveau nucléaire
(Rcpt Fixé à ADN)
 Prise en Charge Hormone Protéine de Transport Cytosolique (Sst T)
 Passage Hormone ds le Noyau
 Fixation sur Récepteur Nucléaire = Activation
En Ø d’Hormone → Le Récepteur = Répresseur
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IV. Remarques Générales / Conclusions
Grande diversité des hormones, mais quelques considérations générales

2 Grands Types
Récepteurs Membranaires : Transduction, Hydrophiles
Récepteurs Cytosoliques / Nucléaires : Hydrophobes
 Mais exceptions : Hydrophobes Lipides et type : PGD, IGF, GH
 Complexe encore mal connu dans certains cas : Rcpt Membranaires non identifié et type : œstrogène, vit D

Souvent la même hormone active des voies multiples : insuline, GH

Importance du système de transport
 Modulation de l’effet de l’hormone (seule « libre » efficace)
 Variation possibles du taux de transporteurs avec certains facteurs.
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5. Mode d action des hormones COMPLET