Médecine 4P Prédictive, Préventive, Personnalisée
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Médecine 4P Prédictive, Préventive, Personnalisée, Participative Les enjeux Unité Inserm UMR 1087-CNRS UMR 6291 Hervé Le Marec Evolution de la médecine et de la recherche biomédicale développement de traitements spécifiques par étapes successives 1- Fin du 19ème et première partie du 20ème siècle : ère de la sémiologie, du classement des maladies, de la chirurgie et des découvertes par sérendipité. 2- Deuxième partie du 20ème siècle : développement de modèles expérimentaux, tests de screening (pertinents?) criblages de banques de molécules? Grands essais cliniques à l’origine de l’EBM (evidence based medicine), dite aussi médecine par les preuves (est-ce-que la statistique est une réponse face au patient et une preuve face au patient et à la diversité humaine?). Avènement des « Blockbusters » qui font la richesse de l’industrie pharmaceutique. 3- Toute fin du 20ème siècle et début du 21ème : découvertes physiopathologiques erratiques, avènement du génome et des technologies omiques. La maladie n’est plus vue comme une maladie mais comme un ensemble de maladies que les outils cliniques ne différencient pas. Début du questionnement sur la diversité individuelle, sur l’EBM et sur les « Blockbusters ». Naissance du concept de la médecine 4P. La médecine 4P Prédictive Chaque individu (ou groupe d’individus) présente un risque différent de développer une maladie indépendamment du poids des facteurs environnementaux. Ces risques doivent être finement caractérisés. Préventive La prévention active du risque doit être développée. Personnalisée Ces approches doivent tenir compte des risques individuels. Approches ciblées. Participative La participation des patients et/ou des groupes de patients est indispensable pour une prévention et un traitement efficace La médecine 4P est déjà en place dans certains domaines: les maladies rares (héréditaires) Le syndrome du QT long une des maladies rythmiques héréditaires En dix ans Les gènes ont été identifiés Les mécanismes et les cibles ont été élucidés Les facteurs de risque on été identifiés Un centre de référence a été créé. Il coordonne, le diagnostic, la prévention et les soins individuels. La mortalité qui était de 15% est devenue nulle grâce à une approche personnalisée incluant la prévention et la participation des patients +++ IKr Herg Pore S1 S2 S3 S4 S5 N S6 K + Nouvelles règles de sécurité pour les médicaments FDA, Agence Européenne, AFSAPS Les enjeux de santé des prochaines decennies Le vieillissement de la population et son corolaire, l’augmentation des dépenses de santé, vont peser très fortement sur notre système de santé dans l’avenir… La médecine curatrice, réactive, a été très fortement développée au cours des décennies précédentes, son coût risque de ne plus être supportable par la société. C’est tout notre système social qui est menacé. Les enjeux de santé des prochaines decennies: Les maladies chroniques Alors que la fréquence et l’impact des maladies chroniques, en particulier cardiovasculaires et métaboliques, vont continuer à croitre, les mécanismes de ces maladies sont mal connus, et tout particulièrement les mécanismes initiaux. Cet situation constitue un obstacle majeur au développement de la prévention. Il faut réorienter la recherche biomédicale afin de proposer des alternatives efficaces en favorisant une médecine prédictive, dont les objectifs seront d’identifier les états pathologiques aux stades les plus précoces afin d’organiser la prévention et le traitement. (Horizon 2020) Comment préparer ce changement? Développer des stratégies de recherche translationnelle du malade au fondamental pour les maladies chroniques Comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires et les effets environnementaux. -Développer les approches haut débit pour caractériser les maladies au niveau génétique, des mécanismes moléculaires et cellulaires. -Développer des modèles précliniques pertinents. Découvrir et valider les biomarqueurs et les signatures moléculaires des maladies communes Résoudre les problèmes éthiques qui vont découler de ces nouvelles approches et intégrer les enjeux sociétaux Mettre en place les formations et les outils adaptés à l'essor des nouvelles stratégies La révolution est en route pour les maladies chroniques Evolution des concepts de génétique des maladies chroniques Maladies acquises Maladies héritées 1990 Maladies monogéniques 2000 Maladies complexes Génétique : une étape clé pour la recherche translationnelle Identification des évènements primaires Construction de modèles pertinents pour l’étude des processus de remodelage Identification des patients à risque et prévention (le futur?) Revisiter les maladies chroniques Ce qu’on appelle une maladie n’est en fait qu’un ensemble de maladies présentant des caractéristiques communes mais dont les mécanismes initiaux sont différents. Gènes causant la maladie B C D Phénotype "sain" Remodelage (voie finale commune?) W X Y Z Facteurs modulateurs Phénotype "maladie" Les révolutions technologiques et de nouveaux métiers préparent le changement de paradigme de la médecine NGS : les gènes et la régulation de l’expression Transcriptomique et génotypage Séquençage haut débit Evolution extraordinaire des capacités de séquençage du génome et réduction des côuts En 2000 : 10 000 $ pour séquencer 10 millions de pairs de bases (3 milliards de $ le premier génome En 2008 : 10 $ les 10 millions En 2010 : 1 $ les 10 millions de pairs de bases (3 000 $ le génome entier, 1000$ l’exome mais en 2014 : 500 $) Le RNA-Seq Biostatistique et bioinformatique Les révolutions technologiques: Développement de modèles précliniques pertinents Les iPSC Shinya Yamanaka Les révolutions technologiques: Les iPSC et la médecine 4P Yamanaka Embo 2014 Les révolutions technologiques: Les iPSC et la médecine 4P L’enjeu est de préparer la médecine 4P des maladies chroniques Pathologies Identification des gènes Epidémiologie, cohortes, familles, biocollections Liaison, gènes candidats, CNV, GWAS, séquençage massif bioinformatique Observatoire de santé, recherche clinique, CRB, génomique, séquençage haut débit, génotypage, bioinformatique, animaux transgéniques, iPSC, Patients Prévention, éducation, réseaux, observatoires et agences de santé Traitements, Essais cliniques, PHRC Identification des cibles Gène/fonction, partenaires , Voies de signalisation, biomarqueurs, remodelage, cibles thérapeutiques Validation Un des points clés va être d’identifier les gènes de prédisposition Dès la fin des années 90 l’institut du thorax s’est résolument orienté dans cette direction Quelques exemples de succès issus des équipes de l’institut du thorax : Troubles progressifs de la conduction cardiaque (1er gène identifié) Prolapsus valvulaire mitral (1er gène identifié, d’autres qui arrivent…) Hypercholestérolémie (3ème gène, une nouvelle classe de médicaments) Comment identifier les variants génétiques prédisposant aux maladies communes? Deux grandes hypothèses : Intermediaire Taille de of l’effet Maladies Mendélienne rares Familles Linkage Gènes morbide Très rare Fréquence dans les territoires Les stratégies de recherche doivent être dessinées en fonction de ces hypothèses Maladies Communes rare faible commun Fréquence de l’allèle associé à la maladie "rare variant-common diseases” Les maladies "communes” ne sont pas homogènes mais constituent des groupes de maladies qui partagent des aspects cliniques communs. Les variations génétiques rares, en cause, peuvent être fréquentes dans des sous-populations : finalement ces maladies chroniques seraient, pour une part, proches des maladies rares. Larges cohortes GWAS Profile de risque Faible Le variations génétiques a effet biologique fort sont responsable des maladies rares. Les maladies "communes” sont le résultat de l’association d’un grand nombre de variations génétiques a effet faible : l’impact sur la recherche translationnelle est faible c’est essentiellement des profils de risque qui peuvent être mis en évidence fort "common variant-common diseases” Clusters de populations Forte prévalence de maladies chronique Epidémiologie Cohortes de patients atteints familles GWAS et NGS Cohortes control Rare faible Fréquence de l’allèle à risque élevée Epidémiologie spatiale, généalogie et identification de variants génétiques dans les maladies dégénératives Cartes régionales Prévalence par communes (clusters) Investigations cliniques Effect fondateur? Collaboration Nantes/Rennes/Brest Projet Intégré de Recherche-Formation-Innovation VaCaRMe Vaincre les maladies Cardiovasculaires, Respiratoires et Métaboliques Richard Redon Hervé Le Marec VaCaRMe : un projet fédérateur et transformant POPULATION REGIONALE MEDECINE PERSONALISEE NOUVELLES CIBLES DIAGNOSTIC PRECOCE PREVENTION Cartographie Recrutement EPIDEMIOLOGIE/GENETIQUE Nouveaux gènes Modèles de maladies Voies biologiques PHYSIOPATHOLOGIE GENOMIQUE Criblage génétique BIO-COLLECTIONS BIOMARQUEURS VACARME Le cancer du sein : un exemple de la médecine 4P L’expérience Mickael Snyder (Cell 2012) préfigure la médecine personnalisée de demain? Le développement des technologies de l’information et de la communication va accompagner le virage vers la médecine 4P Les obstacles, les questions Technologiques? Formation médicale et scientifique Nouveaux métiers de la médecine omique Ethiques Règlementaires Sociétaux Prévenir c’est mieux qu’essayer de guérir…
