Critères d`éligibilité et

Populationd’étudeetcritèresde
jugementenrechercheclinique
DrKarineLacombe,
INSERMUMR-S1136,IPLESP
SMITStAntoine,AP-HP
UniversitéPierreetMarieCurie,ParisVI
Objectifsducours
1. Définirenfonctiondesobjectifsdel’étude
- Lapopulationd’étude
- Lescritèresdejugement
2. Savoirdifférencier
- Lescritèresd’inclusiondescritèresd’exclusion=
critèresd’éligibilité
- Lescritèresdejugementprincipauxdescritères
dejugementsecondaires
Lapopulationd’étude
Définition(1)
• Une population estl'ensembledesindividus
auxquelss’adressel’étude
– Elleestengénéraltrèsvaste
– Enpratique,onnemesurepresquejamaisdes
populationsentières
è Obligationde« prélever »delapopulation
un échantillon desujetsquivontêtrel’objetde
l’observationetdel’analyse
Définition(2)
• Ondistingue3populations:
– Population-cible :quiamotivéaudépartl'organisationde
l'étude,àlaquelleonsouhaiteraitaprioriétendreles
résultats
– Population-source :C'estcelled'oùl'échantillon aété
réellementextraitlorsdelaréalisationpratiquedel'étude
– Populationdel’échantillon=populationdel’étude=
échantillond’individusissus delapopulationsourcequi
doitêtrereprésentatifdelapopulationdontilestissu
(choixdel’échantilloneffectuésansbiais)
Définition(3)
• Définirlapopulationd’étudedansuneétudeen
recherchecliniquerevientàrépondreàdeux
questions:
– Aquellepopulations’adressel’interventionquel’on
vaévalueretàlaquelleonsouhaiteraitgénéraliser
l’accèssicelle-si estefficace?Faitréférenceàla
généralisationdesrésultats=validitéexternede
l’étude
– Commentformulerlescritèresd’éligibilitépourque
l’estimationdel’effetdel’interventionsoitvalide?
Faitréférenceàlavaliditédesrésultats=validité
internedel’étude
Exemple#1:populationd’étudedansun
essaithérapeutique(interventionnelle)
• Populationcible:estlapopulationàlaquelle
onpourraitproposer lenouveautraitement
s’ils’avéraitefficace etbientoléré
• Populationsource:populationdelaquelleon
vaextraire lapopulationdel’étude
• Populationd’étude:celleréellementincluse
dansl’essaiquidevraitdoncêtreaussi
représentative quepossibledecette
populationcible
Osinusi A,etal.JAMAFev 2015
1- populationcible:touslespatientsinfectésparleVIHetl’hépatite
Cchroniquedegénotype1
2- populationsource:groupedepatientsdontproviennentles
patientsquiontétéeffectivementinclusdansl’essai(=patients
suivisdanslesservicescliniquesparticipantetco-infectésVIH-VHC
génotype1)
3- populationdel’étude=échantillondel’essai=patients
répondantauxcritèresd’éligibilité
Exemple#2:populationd’étudedansune
étudedecohorte(observationnelle)
• Populationcible:populationàlaquelleles
résultatsdel’observationdelacohortevontêtre
extrapolés
• Populationsource:populationdanslaquellevont
êtrechoisislesindividusquivontconstituerla
cohorte
• Populationdel’étude:ensembledesindividus
effectivementinclusdanslacohorte
Sibiude J,etal.
1- populationcible:touslesenfantsnésdemèresinfectéesparle
VIHettraitéespendantleurgrossesseparantirétroviraux
2- populationsource:enfantsnésdemèresinfectéesparleVIH,
traitéespendantleurgrossesseparantirétrovirauxetsuiviesdans
descentresparticipantàlacohorteEPF
3- populationdel’étude=enfantsinclusdanslacohorteEPFet
répondantauxcritèresd’éligibilitédel’analysedecohorte
Lescritèresd’éligibilité
Définitiongénérale
• Ensembledescritèresd’inclusion etdenon
inclusion
• Définisprécisémentdèslarédaction duprotocole
• Servantàconstituerunepopulationd’étude
homogène
• Permettantdejugerdelagénéralisationdel’étude
(validitéexterne)
• Permettantégalementd’apprécierlessimilitudesou
différencesentrelesétudes(méta-analyses)
Lescritèresd’inclusion
• Doiventpermettrededéfinirtrèsprécisément
lapopulationdanslaquelleestévaluée
l’intervention(siétudeinterventionnelle)ou
lamaladie(siétudedecohorte)
• Doiventpermettred’obtenirunepopulation
représentativedelapopulationcible(non
biaisée),sinonpasd’extrapolationpossible
Exemple#1:essaithérapeutique
– Patients:caractéristiquessocio-démographiques
(âge,sexe)
– Maladie:examensnécessairesàsondiagnostic
– Clinique:signescliniquesprécis
– RésidenceetConsentement
Exemple#2:étudedecohorte
– Participants : caractéristiques sociodémographiques (âge, sexe)
– Exposition: définition exacte du facteur de risque
auquel les individus sont exposés
– Lieu et temps : définition précise du lieu et de la
durée de suivi
– Résidence et Consentement
Lacombe,etal.Hepatology 2013
Lescritèresd’exclusion
• Nesontpaslenégatifdescritèresd’inclusion
• Serventsurtoutàprotégerleparticipantàl’étude(éviter
lescontre-indications)etàrendrefaisablel’étude
• Exemple:essaiTEMPRANO(ANRS12136):
– Sérologie VIH-1positiveou
VIH-1&2positive
– Age>18ans
– NadirdeCD4entre350800/mm3 etStadeOMS1,2
et3
– Absencedetuberculose
active
– Résidencedansunedes
communes deAbidjan
– Consentement libreéclairé
etécritsigné
– Sérologie VIH-1négativeou
VIH-1&2négative
– Age<18ans
– NadirdeCD4entre<350-et
>800/mm3 etStadeOMS4
– Présencedetuberculose
active
– Nerésidantpasdansune des
communes deAbidjan
– Refusdeconsentement libre
éclairéetécritsigné
Exemple:TEMPRANOANRS12136
CRITERESD’INCLUSION:
– SérologieVIH-1positive
ouVIH-1&2positive
– Age>18ans
– NadirdeCD4entre350800/mm3 etStadeOMS1,
2et3
– Absencedetuberculose
active
– Résidencedansunedes
communesdeAbidjan
– Consentementlibre
éclairéetécritsigné
CRITERESD’EXCLUSION:
– Femmesenceintesou
allaitant
– Sérologiepositivepourle
VIH-2
– Signescliniquescompatibles
avecunedespathologies
classantaustade3ou4
– Multithérapie antirétrovirale
débutéeavant
– Insuffisancerénale,
cardiaqueouhépatique
Précisiondescritères
• Bienquantifierlesmesuresclinique/
biologiques/physiques
• Exemple:essaiTACANRS12311
Exemple:essaiTACANRS12311,
critèresd’inclusion
Exemple:essaiTACANRS12311,
critèresd’exclusion
Spécificitésdesétudes
observationnelles
• Étudesdecohorte:
– bienpréciserlemodedesélectiondespatients,tous
indemnesdelamaladieendébutdesuivi(etpréciser
ladatededébutdesuivietlesméthodesdesuivi)
• Étudetransversale:
– Biendétaillerlemodedesélectiondesparticipants
(décrireprécisémentlamaladieétudiée)
• Étudecas-témoins
– Biendétaillerlaprocédured’appariementdestémoins
Exemple:étudecas-témoins
Tenforde MW,etal.
Lescritèresdejugement
Définition
• Traductiond’unévènementd’intérêtenune
variable permettantde répondreàlaquestion
del’étude:
– Directementreliéeàlaquestiondel’étude
– Fondéesurunévènementd’intérêt
• Doitcorrespondreàl’objectifscientifiquede
l’étude
Typologiedecritèresdejugement
• Variablequantitative(discrète)
– Qualitédelavie
– Hypertensionartérielleoulafréquencecardiaque
– Diminutiondutauxdecholestérol
• Variablebinaire
– Décèsdetoutecause
– Apparitiondesignesoudesymptômesdemaladies
• Tempsd'apparitiond'unévénement
– Survenued’undécèsourécurrenced’uncancer
– Survenued’uncancer
• Variableordinale
– Douleurabsente,légèremodérée,etintense
Exemple:essaiTACANRS12311
Question de l’étude
Efficacité du sofosbuvir +
ribavirine chez les VHC (± VIH)
Evénement d’intérêt
Guérison
Critère de jugement
% de patients indétectables en
PCR VHC 3 mois après
la fin du traitement
Lecritèredejugementprincipal(1)
• « Primary endpoint »ou«mainendpoint »estle
critèrequivaserviràlamiseenévidencede
l’efficacitédutraitementétudié
• Ilestunique
• Lecritèredejugementdoitêtresoigneusement
choisietdoitcorrespondreaucritèreleplus
cliniquementpertinentvis-à-visdel’objectif
thérapeutiquede lamaladie
Lecritèredejugementprincipal(2)
• Deuxqualitésintrinsèques:fiabilité etpertinence
clinique
• Fiabilité:ilévaluetoujourslemêmeétatdela
mêmefaçon
•
•
•
•
Statutvital(vivantoudécédé)
Survenued’unecomplicationdéfinissantlesida
Survenued’événementmorbidecardio-vasculaire
Mesuredelachargeviraleplasmatique
• Pertinenceclinique:cequ’ilmesurefaitune
réelledifférencedanslaviedupatientoudanssa
priseencharge
Lecritèredejugementprincipal(3)
• Laformulationd’uncritèredejugement
comprenddonctoujourslestroiséléments
suivants:
– laduréedesuivipertinenteauboutdelaquellele
critèreestmesurépourtouslespatientsdel’étude;
– ladéfinition desdiagnosticsoudescomplicationsqui
lecomposent
– Lesmodalitéspratiquesdestestsouprocédures
permettantdemesurerlesdiagnosticsou
complications
Exemples
• EssaiTACANRS12311
– %depatientsavecchargeviraleVHCindétectable,
mesuréeparPCRVHC,3moisaprèslafindutraitement
d’uneduréede3ou6moisselonletypedestratégie
thérapeutiqueappliquée
• EtudedecohorteEPF« birth defects andARV »
– Nombre(prévalence)demalformationsfœtales(selon
lesclassificationsICD10,EUROCATetMACDP)chezles
enfantsexposésauxARVinuteropendantlapériodede
suividelacohorte
Lescritèresdejugementsecondaires
• Permettentderépondreàd'autresquestions
pertinentessurlamêmeétude
• Peuventcorrespondreàdesanalysesdansdes
sous-populations
Exemple:essaiTACANRS12311
• Critèresdetolérance
•
– nombre,lanatureetl’incidencedesévénementscliniquesetbiologiques
degrades3ou4surl’échelle desévéritédeseffetsindésirablesdel’ANRS
– nombre,lanatureetl’incidencedesévénementscliniquesetbiologiques
degrades3ou4imputables auxtraitementsdel’essai
Critèresderéponsevirologique:encoursdetraitement,finde
traitementet24semaines aprèsl’arrêtdestraitements
• Critèresd’évolutiondelafibrosehépatique
– %devariationdelafibrosehépatiqueauxdifférentspointsdesuivi,par
scorenoninvasif(Fib-4etAPRI)
• Critèresd’évolutiondesparamètresVIH
– Danslesous-groupedespatientsinfectésparleVIH
– VariationdutauxdeCD4,%depatientsavecARN-VIH<100copies/Mlaux
différentspointsdesuivi
• …
Rédactiondesprotocoles
The SPIRIT 2013 Statement (Standard Protocol Items: Recommendations
for Interventional Trials) provides a systematically developed checklist of
minimum key items that should be detailed in a trial protocol
STROBE:Etudeobservationnelle
CONSORT:Essaithérapeutique