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ANALYSE DU SYTEME ENDOCRINIEN
INTRODUCTION
Coordination des différentes fonctions de l’organisme assurée par SN = transmission rapide, mais aussi par système
endocrinien = transmission lente des signaux.
Constitué de glandes endocrines qui synthétise et libère des molécules/ substances chimiques = hormones.
Ctrl toute la physiologie, pendant toute l’existence et permet de s’adapter aux conditions nutritionnelles et
environnementales.
Agit sur MB des glucides, lipides, protéines, calcémie, sur la température temporelle, équilibre hydrominéral,
fonctions sexuelles, croissance, développement, différenciation, certaines cellules peuvent avoir un rôle de
volorécepteur sensibles aux variations de volume ou d’osmo-récepteur, et d’autres sont sensibles à des feedback.
Une glande endocrine est un ensemble de cellules endocrines reliées en amas. Mais il existe des cellules endocrines
dispersée comme dans le système digestif= système APUD (Amine Precursor Uptake Decarboxylation).
Les hormones sécrétées dans le sang (sécrétion interne) modifient le fonctionnement des cellules mais en aucun cas
elles ne créent quelque chose.
Au cours de l’évolution, la complexité des organismes pluricellulaires augmente avec la nécessité d’une mise en
place d’un système de régulation destiné à réguler les fonctions végétatives et sexuelles.
SN et système endocrinien proviennent des crêtes neurales et ont une origine commune : découverte de para
neurones qui possèdent des fonctions sensorielles nerveuses et endocrines et sont capables de détecter des signaux
et les transmettre de façon rapide mais également susceptibles d’émettre des hormones.
Certaines hormones ont gardé leur fonction d’origine sur toute la phylogénèse comme l’insuline (rôle
hypoglycémiant). La prolactine a jusqu’à 80 effets comme la synthèse de lait chez la femme, à l’origine du lait de
Jabot chez les oiseaux, rôle dans la mue des reptiles…
La complexité des processus de communication dépend des hormones circulantes avec des signaux élémentaires,
des cellules cibles (1014 cellules dont 200 types différents : nombre fini) grande diversité et multiplicité de réponses,
transduction du message hormonal, bricolage moléculaire, effecteurs et multiplications des étapes qui aboutissent à
l’effet physiologique spécifique.
SYSTEME HORMONAL (SH) OU ENDOCRINIEN (SE)
CRITERES POUR QU’UNE GLANDE SOIT QUALIFIEE D’ENDOCRINE
-
Ablation provoque des désordres qui puissent être réparés par injection de fragments, d’hormones purifiées,
hormones de synthèse et de greffes
Conditions histologiques, glandes très vascularisée dont les cellules sont polarisése (elles touchent toutes un
vaisseau) riches en mitochondries, en REG et pas de canal excréteur
On doit pouvoir extraire une molécule chimique qu’on l’on puisse purifier et re-synthétiser et qui ait le
même rôle qu’in-vivo
CRITERES POUR QU’UNE SUBSTANCE SOIT QUALIFIEE D’HORMONE
-
Libérée dans le sang (différent des neuromédiateurs et modulateurs chimiques)
Action à distance avec une diffusion de quelques minutes à plusieurs heures (= temps de latence) d’où son
action plus lente que celle du SN
Agit à faible concentration (jusqu’à 10-10M)
Spécificité d’origine (1 type d’hormone par cellule), d’action et de la cible dont les récepteurs sont de grande
affinité
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Peu de spécificité zoologique (une hormone d’un autre animal peut fonctionner chez nous même s’il existe des
différences moléculaires entre les deux molécules)
Associées à des protéines de transport (=carrier protein)
Libérées sous forme de précurseurs inactifs = pré/pro-hormones la pro-hormone va perdurer un certain temps
dans la cellule avant d’être transformée. Elle se dégrade ainsi moins rapidement
Dose et amplitude d’action : même si la concentration est faible, leur amplitude d’action est énorme
Temps de demi-vie : temps au bout duquel la moitié de l’hormone est dégradée, l’adrénaline est très vite
dégradée (temps d’action = 2-3min) et l’hormone de croissance agit sur la prolifération cellulaire et la synthèse
de protéines, donc son temps de demi-vie est de 20min mais son action se voit encore plusieurs heures après
Ce sont des molécules de faible poids moléculaire
Les hormones font partie des molécules du soi donc pas de sécrétion d’anticorps contre les hormones, sauf
dans le cas de maladies auto-immunes
RELATIVITE DE LA NOTION D’HORMONE
-
Les hormones du pancréas (insuline, glucagon, somatostatine) n’empruntent pas la voie sanguine : action
paracrine
La Testostérone a une distance d’action proche (sur les cellules de Sertoli voisines)
L’Adrénaline induit un effet rapide (quelques secondes)
Certaines hormones peuvent également être des neuromédiateurs comme le TRH et la CCK
Dans l’hypothalamus, on trouve des noyaux supraoptiques (NSO) et paraventriculaire (NPV) qui contiennent de
grosses cellules capables de libérer des hormones (ADH et ocytocine)
Certaines hormones sont sécrétées par plusieurs organes : la somatostatine est sécrétée par SN, pancréas
endocrine, gastro-intestinal ; la NA sécrétée par SNC, par les glandes medullosurrénales ; les stérorïdes sexuels
sécrétés par les testicules/ovaires mais aussi par le placenta et les glandes corticosurrénales
DIFFERENTS TYPES DE SECRETION
-
Autocrine : l’hormone agit sur la cellule qui l’a produite
Paracrine : action directe sur une cellule voisine
Endocrine : passe par le sang pour agir sur une cellule éloignée
Synaptique : agit à forte concentration car dans une synapse la concentration en hormone est de 5.104 M
Phérohormones : certains insectes possèdent des récepteurs capables de détecter des substances émises et
diluées dans l’air (jusqu’à 10-17M)
LA PRODUCTION ET DISTRIBUTION DU MESSAGE HORMONAL
BIOSYNTHESE DES HORMONES
DERIVENT D’UN ACIDE AMINE : LA TYROSINE
HORMONES THYROÏDIENNES (T3/T4)
Les tyrosines sont principalement contenues dans les Thyroglobulines
(Tgb).
La iodation se fait par la iodure peroxydase.
CATECHOLAMINES (A, NA,DA)
La première étape (Tyrosine Hydroxylase) est limitante : feedback négatif par la DA et NA.
COMT et MAO agissent sur la NA et A et aboutissent à la dégradation finale : acide vanimandélique (VMA).
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MELATONINE
Trp5-hydroxytryptophanesérotonineN-acétylsérotoninemélatonine
Sérotonine-N-acetyltransferase (NAT) est une enzyme limitante (transforme la sérotonine) car la mélatonine est
synthétisée dans les pinéalocytes rythmée sur le cycle jour/nuit, l’enzyme est inactivée en présence de lumière. La
synthèse finale de la mélatonine n’intervient que la nuit.
HORMONES POLYPEPTIDIQUE
10% des HnRNA (heterogeneous nuclear RNA) deviennent matures, synthèse
d’une protéine avec un peptide signal (car elle est hydrophobe) : la pré-prohormone..
Elles sont donc toujours sécrétées sous forme de pré-pro-hormones. Les
endopeptidases vont couper les connecteurs (lys-lys, arg-arg- ou lys-arg)
pour une pro-hormone qui sera ensuite finalisée en hormone dans le Golgi.
-
l’Insuline reste sous forme pré-pro-H jusque dans les vésicules de sécrétions
Les peptides Neurohypophysaires : vasopressine (ADH) et Ocytocine (OI) synthétisés dans les neurones
POMPC (Pro-Opio-Melano-Cortine) est une pro-hormone qui peut donner :
 MSH (melano-stimuling-hormone)  mélanine
ACTH : agit sur la cortico-surrénale  cortisol
enképhaline
endorphine
HORMONES DERIVANT DE L’ACIDE ARACHIDONIQUE
Prostaglandines : modulateurs
Leucotriènes : molécules lors d’une réponse inflammatoire, dans l’asthme, allergie
PGF2a : rôle dans les contractions utérines lors de l’accouchement
Thromboxane : rôle dans agréation plaquettes, coagulation sanguine et augmentation de la pression artérielle
Prostacyclines : rôle de modulation, agréation plaquettaire, vasodilatateur
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HORMONES DERIVANT DU CHOLESTEROL
Le cholestérol peut être exogène (provient de l’alimentation) ou endogène (métabolisme des acétates, RE).
Structure plane, rigide, composé de 4 cycles, 27 atomes de carbone.
LDL/HDL (lipoprotéines à haute ou basse densité) AG +
cholestérol. Ce dernier est stocké dans une vésicule sous
forme d’ester de cholestérol (il est estérifié sur la fonction OH
pour être plus soluble afin de passer les membranes). Lors
d’un besoin, le cholestérol pourra sortir de la vésicule et sera
récupéré par une protéine spécifique permettant de le faire
rentrer dans les mitochondries, là où se feront les étapes de
synthèse des stéroïdes.
La progestérone issue de la transformation du cholestérol
sera transformée en fonction de l’orientation métabolique du
tissu.
ANOMALIE DE LA BIOSY NTHESE DES HORMONES
Mutation sur le gène : hormone non reconnue par le récepteur (si c’est une hormone protéique)
Mutation sur l’enzyme : elle n’aura aucun effet sur l’hormone.
SECRETION DES HORMONES
-
-
Les hormones protéique (hydrophiles) se retrouvent dans vésicules de sécrétion, il faut donc qu’il y est une
exocytose : entrée de calcium, phosphorylation, rapprochement des mb et fusion : stockage et production est
dissocié de sécrétion
Les hormones liposolubles (hydrophobes) passent les membranes  pas de dissociation entre synthèse et
sécrétion, aussitôt produite aussitôt secrétée.
T3/T4 : on ne sait pas comment elles sont sécrétées
/!\ les prostaglandines sont tes molécules hydrophobes sécrétées à volonté
REGULATION DE LA SECRETION
Contrôle nerveux (hypothalamo-hypophysaire) ou humorale :
Quand le glucose augmente dans le sang, il y a une sécrétion insuline (seule hormone hypoglycémiante dans
l’organisme)
Quand le taux calcium diminue  synthèse de PTH (parathyroïde hormone), hormone hypercalcémiante.
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MESURES DES TAUX DE SECRETION PAR DOSAGES
-
Biologique
Physio (état physio provoqué)
Physico-chmique (fluorescence des catécholamine…)
Par liaison (ac, récepteur purifiés…)
LES PROTEINES DE TRANSPORT
Les protéines hydrophiles sont de petites tailles  dégradation rapide, elles sont donc associées à des protéines de
transport. Les protéines hydrophobes sont quant à elles associées à une autre protéine hydrophiles.
Plusieurs rôles :
- Transporter molécules hydrophile
- Protéger des attaques enzymatiques
- Réguler la concentration (dégradation des hormones ou synthèse)
Cette liaison obéit à la loi de l’action de masse : [H] + [carrier] ↔ [H-carrier]
Dans l’organisme 99% d’hormones sont sous forme liées. Mais l’hormone fonctionne seulement quand elle est libre.
Le dosage se fait donc sur les hormones libres.
hormone
Vasopréssine
Ocytocine (OT)
T3/T4
Cortisol
Progétérone
Testostérone
carrier
neurophysine II (NPII)
NPI
thyreobinding globuline (TBG)
corticobinding globuline (CBG) = transportine
Progesterone-binding globuline (PBG)
Sex hormone binding globuline (SHBG)
CONCENTRATION/ RYTHME / CATABOLISME
LES CONCENTRATIONS PHYSIOLOGIQUES D’HORMONES CIRCULANTES
AVP  10-12 – 10-10 M
Glucocorticoïdes  10-8M
Insuline  10-9M
Minéralocorticoïdes  10-10M (mammifères)
10-8M (amphibiens)
Stéroïdes sexuels  10-10 – 10-7 M
Ces variations de concentrations peuvent être
spécifiques, accidentelles ou cycliques.
LES RYTHMES ENDOCRINIENS
 haute fréquence (< 1 min) ex : activité neuronales, cardiaques, respiratoires.
 basse fréquence (> min) ex : rythmes endocriniens, hypothalamus, hypophysaires.
Rythme circadiens (22 à 26h) ex : rythmes comportementaux, endocriniens, cortisol (H d’éveil)
Rythme circannuels (1 an) ex : comportements lié à la reproduction à la luminosité, à la T°, pelage, hibernation, ….
Rythmes ultradiens
LE CATABOLISME
Le catabolisme dépend de 3 facteurs :
- Excrétion rénale (On peut étudier le taux de catabolisme par la méthode des clearances).
- Entrée cellulaire (l’hormone se fixe sur son récepteur membranaire puis elle est dégradée)
- Destruction par foie ou autres organes ou par enzymes dans le sang
Les stéroïdes doivent être solubles pour être dégradés : glucurono-conjugués ou sulfo-conjugués.
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REPONSE DES CELLULES AU MESSAGE HORMONAL
GENERALITES SUR LES RECEPTEURS
Récepteurs spécifiques : grande affinité, nombre limité de récepteurs, saturable, liaison réversible et peut faire
l’objet de compétitions.
Récepteurs non spécifiques (inverse) comme certaines hormones (ex : albumine = protéine non spécifique 50g/L)
Dans de nombreux cas, le site de liaison correspond au site
actif et correspond une réaction (comme le récepteur à
l’insuline)
Mais dans d’autres cas, ce n’est pas le site actif (comme les
catécholamines)
Analogue = substance de SYNHTESE
Agoniste = analogue qui se fixe au récepteur avec une
meilleure affinité et induit les mêmes effets que l’hormone d’origine.
Antagoniste = analogue qui se lie aussi bien (sinon mieux) que l’hormone naturelle mais qui ne produit aucun effet
ou supprime un effet induit par l’hormone naturelle car elle provoque une compétition au niveau des sites.
RELATION OCCUPATION/ REPONSE BIOLOGIQUE
Pour la plupart des hormones, 10% d’occupation suffisent pour 100% d’effet mais dans le cas des hormones
stéroïdiennes, il faut 100% d’occupation pour 100% d’effet.
REGULATION DES RECEPTEURS
Dynamique des Récepteurs en fonction du taux d’hormones circulantes, du taux de dégradation, internalisation, et
ceux nouvellement synthétisés
- Notion de down régulation : on observe souvent une relation inverse entre la [hormones] circulante et le
nombre de récepteurs présents à la surface des cellules.
- Internalisation des membranes  Endosome : endopeptidases dégradent les hormones  Novo Récepteur
UNICITE ET MULTICIPLICITE
Unicité : une hormone spécifique pour un récepteur
Multiplicité : différence d’affinité selon les récepteurs :
Expérience de Ahlquist, il regarde l’efficacité de l’A, NA, et isoprotenol chez le chien :
 Récepteur α= NA> A> isoprotenol
 Récepteur β= isoprotenol > A > NA
α 1 : agit sur le Ca2+, vasoconstricteur
α 2 : inhibiteur de l’adénylate cyclase (AC), se trouve dans les neurones pré synaptiques (feed back négatif)
β 1 : stimulateur de l’AC, impliqué dans contraction cardiaque
β 2 : ↗ AC, bronchio et vaso dilatateur
β 3 : ↗ AC, agit sur la lipolyse
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ANTICORPS ET ANTI-RECEPTEURS
Ils se fixent au récepteur et bloque la fixation de l’hormone ou mime son action mais la régulation hormonale ne se
fera pas. Ils peuvent être inhibiteurs (diabète insuline résistant) ou activateurs (maladie de Groves, les Ac sont des
agonistes des récepteurs de la THS : ↗ de la production de T3/T4).
Maladie auto immune : Ac anti-R Ach (myoasthénie), Ac anti-rc b2 (asthme), Ac anti-rc TSH (hyperthyroïde)
RECEPTEURS MEMBRANAIRES
RECEPTEURS A 7 DOMAINES TRANSMEMBRANAIRES COUPLES AUX PROT G
Partie hydrophile externe : fixation de l’hormone
Partie hydrophobe membranaire
Partie hydrophile cytoplasmique : initialisation de la transduction du message hormonal
FONCTIONNEMENT GENERAL
Activation directe des canaux
1er messager (Hormone, neuromédiateur)
fixation au récepteur lié à la prot G
Activation par des 2nd messagers
LES PROTEINES G
Protéine hétérotrimérique a activité GTPasique (échange le GDPGTP)
- 27 sous-unités α différentes : site d’échange GDP/GTP (cytoplasmique)
- 5 sous-unités β différentes : (cytoplasmique)
- 14 sous-unités γ différentes : hydrophobe membranaire, point d’ancrage à la membrane
VOIE D’ACTIVATION DES PROTEINES GS (STIMULATRICE)
-
-
Etat initial : Gs couplée au récepteur et à une
molécule de GDP
Activation : L’hormone se fixe à ce
récepteur.Ttransformation GDPGTP. Ce
chargement de molécule aboutit à la
dissociation : R-βγ + αs-GTP. Cette dernière se
fixe sur l’AC pour produire de l’AMPc.
Inactivation et retour à l’état initial : La
GTPase va être activée  hydrolyse de GTP
en GDP avec inactivation de la sous-unité αs.
La vitesse de réassociation dépend de la quantité
de βγ disponible.
VOIE D’ACTIVATION DES PROTEINES GI (INHIBITRICE)
Fonctionnement similaire que pour l’activation de la Gs mais ici, l’α-GTP inhibe l’AC
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Amplification du signal dans la voie de l’AMPc : 1 hormone liée à
un récepteur pendant une courte période (1 seconde) peut
déclencher la production de 104 molécules effectrices , telles que
les enzymes PKA, et ainsi une autre vague d’amplification se
produit lorsqu’elles agissent sur des molécules de substrats
(comme le Glycogène).
Ce système est économique au niveau hormonal mais pas au
niveau énergétique.
ACTIVATION PAR LES PROTÉINES GQ
La phospholipase C (PLC) transforme le PIP2  IP3 + DAG
VOIE D’ACTIVATION DES PROTEINES GT (TRANSDUCINE)
Contrairement aux autres protéines G, ici le facteur déclenchant
sont les photons (et non par des hormones). Cette protéine G se
situe dans les récepteurs rétiniens
Les photons permettent l’isomérisation de la Rhodopsine
(pigment) qui l’a rend active. Elle va pouvoir activer la tranducine
qui va se dissocier en βγ + αt-GTP. Une fois que cette protéine est
activée, elle stimule à son tour la phosphodiestérase (PDE) qui
commence à hydrolyser la GMPcyclique.
LES EFFECTEURS
ADÉNYLATE CYCLASE : ATP AMPC
-
Il en existe 10 différentes (dont 9 membranaires)
Elles peuvent toutes être stimulées par les Gαs mais seules quelques unes peuvent être inhibées par Gαi.
Elles possèdent 12 domaines trans-membranaires
La chaîne C1 permet la fixation des Gαi et la C2 permet la fixation des Gαs
PHOSPHOLIPASE C BÉTA
-
Sensible à gq
Permet la transformation pip2  ip3 + dag
LES SECONDS MESSAGERS
AMPC
Dégradé par la phosphodiestérase (PDE) dans le cytoplsame ou dans le noyau.
IP3
La fixation sur son récepteur provoque l’ouverture des canaux Ca2+ (1 IP3 pour 20 Ca2+) au niveau des calciosomes,
du RE ou des mitochondries. Ceci augmente la [Ca2+] intracellulaire.
CA2+/CALMODULINE
Lorsque le Ca2+ augmente, il va se fixer sur 4 sites de fixation de la calmoduline. Ce complexe sera ensuite
phosphorylé (activé) par par la Calcium-Calmoduline-Kinase.
LES PROTEINES KINASES (PK)
Voir suite du cours sur le poly déjà imprimé par la prof.
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