La Médecine évolutionniste - UTL
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Université du Temps Libre Arpajon espace Concorde, 18 Bd Abel Comaton, amphi Degas Jeudi 5 Janvier 2012 16:30 EVOLUTION BIOLOGIQUE ET MEDECINE Bernard Swynghedauw Docteur en Médecine, AIHP, Docteur és-sciences Directeur de Recherches à l’INSERM Hôpital Lariboisière, Paris [email protected] Références personnelles: B Swynghedauw. Abrégé de biologie et de génétique moléculaire. Dunod ed. 2008 B Swynghedauw. Quand le gène est en conflit avec son environnement. Une introduction à la médecine évolutionniste. De Boeck ed. 2009 C. Frelin et B Swynghedauw: Biologie de l’évolution et médecine. Lavoisier ed. 2011 « On se prend souvent pour quelqu’un, alors qu’au fond, on est plusieurs. » Raymond Devos (mort à St-Rémy-lès-Chevreuse en 2006) Acide Desoxyribonucléique, ADN Gènes Cette réaction est irréversible Protéine NH2 COOH LE PARADIGME CENTRAL DE LA VIE* Plusieurs protéines, des cellules Fonctions *Principe de la causalité ascendante. Denis Noble. La musique de la vie. Page 23 Seuil. 2007 Médecine et évolution biologique • L’évolution biologique: l’essentiel en quatre points – Aspects verticaux: l’histoire de la vie – Aspects horizontaux: la classification Hennigienne – Le hasard: la diversité précède la sélection – La nécessité: la sélection, puis la spéciation – La complexité, l’exemple de l’oeil • Médecine évolutionniste – la maladie seuil sur une norme de réaction – la nouvelle infectiologie – les nouvelles maladies métaboliques – la coagulation • Pour conclure – enseigner la biologie de l’évolution dans les facultés de médecine, – rationaliser la politique de santé Médecine et évolution biologique • L’évolution biologique: l’essentiel en quatre points – Aspects verticaux: l’histoire de la vie – Aspects horizontaux: la classification dite Hennigienne – Le hasard: la diversité précède la sélection – La nécessité: la sélection, puis la spéciation – La complexité, l’exemple de l’oeil • Médecine évolutionniste – la maladie seuil sur une norme de réaction – la nouvelle infectiologie – les nouvelles maladies métaboliques – la coagulation • Pour conclure – enseigner la biologie de l’évolution dans les facultés de médecine, – rationaliser la politique de santé EVOLUTION BIOLOGIQUE « Rien n’est vrai en biologie (et en médecine) excepté à la lumière de l’évolution » Un postulat majeur: la diversité précède la sélection. - La diversité est d’origine génétique et elle est due au seul hasard - La sélection (puis la spéciation) est à la fois nécessité Darwinienne, et hasard des dérives génétiques [Parmi les 4-5 Traités sur l’Evolution, le meilleur: Strickberger’s Evolution (2008). Hall BK et al. Bartlett pub. Sudbury MA US] 1. Aspects verticaux Une incroyable échelle de temps Transferts dits horizontaux surtout Bactéries vers Eucaryotes LUCA: the Last Unique Common Ancestor Plusieurs extinctions massives ont supprimé 75% 90% des espèces 3.6 0.250 Temps en milliard d’années 0.065 . DELFN: O Omfalos La véritable origine de la Vie Le nombril de Delphes, LAURASIE Amérique du Nord Eurasie Isthme de Panama 2-10Ma Isthme de Suez 23 Ma Mer Téthys L’hypothèse de Wegener Est amplement confirmée Australie Antarctique GONDWANA La tectonique des plaques, c’est-à-dire l’histoire de la Terre est déterminante en matière d’évolution biologique Carbonifère - 304 à - 300Ma. Forêt marécageuse du site de Montceau-les-Mines Localisation actuelle du site Sysciophlebia (blattoptère) Acanthodes (Acanthodien) Dolichosoma (Amphibien) Palaeocaris (Arthropodes) Position des continents au Carbonifère Arthropleura (Myriapode géant) Allobuthus (Scorpion géant) Last Universal Common Ancestor LUCA Procaryotes Bactéries Eucaryotes Archées Une seule cellule Transfert latéraux: mitochondries chloroplastes Une seule cellule Plusieurs cellules Plusieurs cellules Plusieurs cellules Plusieurs cellules Une seule cellule 3. LA DIVERSITÉ, le hasard Le polymorphisme de l’ADN est naturel (meiose des cellules germinales et réparations après duplication, rarement l’environnement) Chromatide paternel Un mélange du au seul au hasard 2n Chromatide maternel Meiose Recombinaison Les enfants: gamètes finaux (Cellules 1n) 4. LA SELECTION d’un seul caractère puis de plusieurs c’est-à-dire l’apparition de nouvelles espèces = SPECIATION Il y a deux espèces différentes quand il y a isolement reproductif 4a. Sélection par pression sélective La génétique des purs-sangs [Gu et al. 2009] La diversité génétique des Chevaux HIF1A TNC MTFR1 COX4I1 Gènes métaboliques, gènes augmentant la masse musculaire, processus oxidatif… PIK3R1 ADHFE1 BMP7 PDK4 PDK3 COX7B2 PCYT1B Gènes sélectionnés Purs-sangs sélectionnés pour leurs performances, la nécessité Les descendants deviennent des purs-sangs performants eux-mêmes 4b. Sélection par hasard La dérive génétique Le patrimoine génétique des Chevaux La dérive génétique va sélectionner un gène pigmentaire qui va créer une tâche noire par hasard HIF1A TNC MTFR1 COX4I1 Gène pigmentaire Gène pigmentaire Chevaux avec une tâche noire La descendance aura une tâche noire PIK3R1 ADHFE1 BMP7 PDK4 PDK3 COX7B2 PCYT1B L’évolution, un « bricolage » (François Jacob*). Hasard et nécessité les doigts d’une même main et les deux éléments qui rendent compte de la complexité du phénomène vivant (ce qui rend toutes les explications simplistes ou holistiques de la vie sans aucun intérêt) *[Jacob F. Evolution and thinkering. Science 1977, 196, 1161] Quelle est la place de la complexité dans ce débat? • D’après la loi de l’évolution dite « the zero force load evolutionnary law », en l’absence de force d’intervention type sélection naturelle ou sexuelle, l’évolution spontanée se fait vers la complexité, ces interventions réduisent la complexité [McSheah DW and Brandon RN. Biology’s first law. The University of Chicago Press. 2010] • On peut étudier la complexité en établissant des réseaux, c’est la biologie modulaire Complexité, complexité… mais aussi unité Peinture de Stephane Clouet (Choisel) Le réseau des interactions protéines-protéines chez la levure [LA Barabasi Nature Rev Genetics 2004] La complexité est inhérente à la nature même de la vie et existe même dans les eucaryotes unicellulaires les plus primitifs. L’outil utilisé ici pour la mettre en évidence est l’analyse en réseau (comme le Web!) Les réseaux utilisés pour délimiter des cibles thérapeutiques. [Keiser MJ et al. Predicting new molecular targets for known drugs. Nature 2009, 462, 175] Réseaux d’interaction entre les gènes impliqués dans l’athérogenèse. Représentation schématique des interactions entre 16 voies métaboliques, chacune contenant un minimum de 3 gènes [Ghazalpour 2004] Une notion essentielle, la FONCTION L’exemple de la vision et l’histoire de l’oeil Pour Darwin, l’œil doué de si nombreuses propriétés complexes était un vrai défit. L’œil est en fait la plus brillante démonstration de la sélection naturelle. Dans le règne animal, la vision a évolué de façon très diverse sous la pression du besoin de survivre et sous celle de la lumière. Il y a des yeux pour la couleur, des yeux pour le mouvement, des yeux pour l’acuité. Les yeux ont des origines très diverses. L’œil humain provient, en partie, du cortex frontal, l’œil de la seiche provient d’invaginations de la peau, l’œil de la libellule est un incroyable bricolage fait de séquences péchées un peu partout. Mais dans tous les cas, les yeux assurent une même fonction, la VISION [Nature. Gallery feature. Darwin 200. 2008, 456, 304] Les « taches » formées de simples récepteurs Une structure de plus en plus élaborée L’apparition du cristallin transforme la lumière en image probablement floue Finalement l’œil devient un globe capable de focaliser la lumière Evolution de la vision. Comment les petites taches constituées par des récepteurs de la vision ont évolué vers l’œil avec son cristallin et sa capacité de focaliser une image. La séquence des événements est incomplète mais elle existe [Zimmer 2010] La complexité des yeux est le résultat de la sélection naturelle de plusieurs gènes. Chaque sorte d’œil contient différentes formes d’opsines pour capturer la lumière et des cristallines pour focaliser la lumière en une image [d’après Zimmer 2010] Œil de seiche Ce sont des invaginations de la peau, l’oeil de seiche « voit » comme celui de l’homme mais utilise des récepteurs et une configuration différents Œil d’araignée. L’œil principal est aussi gros que celui de petits rongeurs. Les yeux secondaires servent à détecter les mouvements périphériques L’œil humain provient en partie du cerveau frontal. Médecine et évolution biologique • Définitions: médecine évolutionniste, médecine darwinienne • L’évolution biologique: l’essentiel en quatre points – Aspects verticaux: l’histoire de la vie – Aspects horizontaux: la classification Hennigienne – Le hasard: la diversité précède la sélection – La nécessité: la sélection, puis la spéciation – La complexité, l’exemple de l’oeil • Médecine évolutionniste – la maladie seuil sur une norme de réaction – la nouvelle infectiologie – les nouvelles maladies métaboliques – la coagulation • Pour conclure – enseigner la biologie de l’évolution dans les facultés de médecine, – rationaliser la politique de santé MEDECINE EVOLUTIONNISTE OU DARWINIENNE 1. Notre génome est relativement fixe, il faut énormément de temps pour le changer alors que notre environnement est mobile et a changé récemment de façon très rapide 2. Une nouvelle physiologie médicale est née, elle est basée sur 3 paradigmes: 1. la durée moyenne de la vie a considérablement augmenté, la majeure partie de l’activité médicale s’exerce dans un contexte gériatrique 2. le contact avec les infections de tout type, y compris parasitaires est diminué 3. notre bilan énergétique a été complètement modifié: plus d’entrées, moins de sorties De ce fait, dans nos pays, le paysage médical a changé: 1. les deux causes majeures de mortalité sont maintenant le cancer et les maladies cardiovasculaires 2. il y a augmentation spectaculaire de l’incidence des maladies autoimmunes et allergiques, et des maladies métaboliques, les infections pathogènes ne sont pas une priorité 3. [B Swynghedauw. Quand le gène entre en conflit avec son environnement. Introduction à la médecine derwinienne. De Boeck pub. Bruxelles 2009, en librairie] Médecine et évolution biologique • Définitions: médecine évolutionniste, médecine darwinienne • L’évolution biologique: l’essentiel en quatre points – Aspects verticaux: l’histoire de la vie – Aspects horizontaux: la classification Hennigienne – Le hasard: la diversité précède la sélection – La nécessité: la sélection, puis la spéciation – La complexité, l’exemple de l’oeil • Médecine évolutionniste – la maladie seuil sur une norme de réaction – la nouvelle infectiologie – les nouvelles maladies métaboliques – la coagulation • Pour conclure – enseigner la biologie de l’évolution dans les facultés de médecine, – rationaliser la politique de santé LES FONDEMENTS DE LA MÉDECINE: LE CONFLIT GÉNOME ENVIRONNEMENT 100% génétique 0% environnement 100% 50% génétique 50% environnement 100% environnement 0% génétique 0% 50% Héritabilité Environnement (Mobile) Génétique (Fixe) Drépanocytose Athérosclérose Cancers Obésité Hypertension Diabète Infections Traumas NORME DE RÉACTION La réponse génétique aux variations de l’environnement Environnement: Ce qui est hors de nous: la température externe, la pluie, l’agression bactérienne, l’accident de voiture,le tabac, l’alcool, l’alimentation… Génotype: Ce qui n’est qu’à nous seuls. Certains ont des versions alternatives de gènes ou des mutations qui favorisent l’appétit, les réactions inflammatoires, la taille, les maladies génétiques rares… Phénotype ou maladie: C’est le résultat, la maladie dont on souffre, le signe clinique, le trait… LA MALADIE, UN SEUIL SUR UNE NORME DE REACTION Seuil de morbidité PHENOTYPE (longueur des ailes des mouches, degré d’obésité…) Le génotype rouge est plastique Le génotype vert est peu plastique ENVIRONNEMENT (température externe, disponibilité alimentaire…) Le génotype est ce que tout un chacun utilise pour réagir à son environnement Médecine et évolution biologique • Définitions: médecine évolutionniste, médecine darwinienne • L’évolution biologique: l’essentiel en quatre points – Aspects verticaux: l’histoire de la vie – Aspects horizontaux: la classification Hennigienne – Le hasard: la diversité précède la sélection – La nécessité: la sélection, puis la spéciation – La complexité, l’exemple de l’oeil • Médecine évolutionniste – la maladie seuil sur une norme de réaction – la nouvelle infectiologie – les nouvelles maladies métaboliques – la coagulation • Pour conclure – enseigner la biologie de l’évolution dans les facultés de médecine, – rationaliser la politique de santé La nouvelle infectiologie • Depuis toujours et même récemment, la chasse au bactéries pathogènes constitue l’essentiel de l’infectiologie, l’histoire du virus H1N1 en est une des illustrations Il n’est certes pas question de baisser la garde et la survenue d’une mutation ou d’une invasion pathogène reste toujours un risque élevé • Mais on peut se demander non pas s’il y a trop de bactéries mais au contraire s’il n’y en a pas assez ou si elles sont mal réparties – La flore intestinale commensale, intestinale surtout, joue un rôle considérable à la fois comme complément métabolique et dans la création du système immunitaire – L’incidence de l’asthme et des maladies autoimmunes augmentent et cette augmentation semble inversement proportionnelle à l’incidence des maladies infectieuses (théorie hygiéniste) Le microbiome, un modèle de coévolution Peau: 1012 cellules bactériennes Cavité buccale: 1010 cellules bactériennes GÉNOME HUMAIN: 1013 cellules 2,85 milliard de bp Flore intestinale: 1014 cellules bactériennes 100x3 milliards de bp Chez l’homme comme chez tout être vivant: microbiome et metagénome, compléments métaboliques et responsables majeurs du système immunitaire indispensables et méconnus du génome Rhumatisme articulaire aigu (dit rh. cardiaque) Crohn Hépatite A SEP Incidence des maladies infectieuses Tuberculose Rougeole Oreillons Incidence des maladies autoimmunes et allergiques Diabète type 1 Asthme INCIDENCE DES MALADIES INFECTIEUSES ET DES MALADIES AUTO-IMMUNES ET ALLERGIQUES CES 50 DERNIÈRES ANNÉES [Bach N Engl J Med 2002] Médecine et évolution biologique • Définitions: médecine évolutionniste, médecine darwinienne • L’évolution biologique: l’essentiel en quatre points – Aspects verticaux: l’histoire de la vie – Aspects horizontaux: la classification Hennigienne – Le hasard: la diversité précède la sélection – La nécessité: la sélection, puis la spéciation – La complexité, l’exemple de l’oeil • Médecine évolutionniste – la maladie seuil sur une norme de réaction – la nouvelle infectiologie – les nouvelles maladies métaboliques • Pour conclure – enseigner la biologie de l’évolution dans les facultés de médecine, – rationaliser la politique de santé OBESITE, SEDENTARITE, SEL Obesité et HT: l’hypothèse des gènes économes Cholesterol, Glycemie, Pli tricipital Big famines La Gabelle Disponibilté en aliments et en sel Paleolithique Temps présent Eléments du régime et indicateurs de risque En % de l’énergie globale fournie Protéines Glucides Lipides AG polyinsaturés / saturés* Fibres, g Sodium, g Acide ascorbique, mg Consommation d’O2 max mL/kg/min Pli cutané tricipital, en mm Prévalence du diabète, en % Cholestérolémie, en g/L Activité physique quotidienne Régime « paléolithique » Régime Américain moyen 34 45 21 12 46 42 1,41 45 0,690 392 0,44 19 2,300-6,900 87 47-67 5,2 1,1 1,07-1,80 ++++ 38 10,1 3-10 2,20 + *Le gibier est 5 X plus riche en AG insaturés que la viande provenant de l’élevage SURNUTRITION, l’effet MacDonald. L’alimentation « paleolithique »donne-t’elle des indications sur l’alimentation idéale? [Eaton SB. Paleolithic nutrition. N Engl J Med 1985; Eaton SBl. Stone agers in the last lane. Am J Med 1988] La coagulation F : facteurs de coagulation (protéases) VOIE INTRINSÈQUE Dommage de la surface externe FXII VOIE EXTRINSÈQUE Hémorragie interne FXIIa FXI FXIa FIX FVIIa Facteur tissulaire FIXa FX FVII FXa FX FVa Prothrombine FIBRINOGENE Thrombine FIBRINE CAILLOT Histoire d’un polymorphisme fonctionnel, celui des protéases de la coagulation (F). Chez l’homme, cette cascade permet la formation rapide du caillot. VOIE INTRINSÈQUE Dommage de la surface externe FXII VOIE EXTRINSÈQUE Hémorragie interne FXIIa FXI FXIa FVIIa Antivitamines K FIX FVII Facteur tissulaire FIXa Héparine FX Rivaroxaban Apixaban FXa FX FVa Thrombine Prothrombine FIBRINOGENE Crosslinked fibrin clot Dabigatran FIBRINE CAILLOT XII Les anticoagulants agissent à un ou plusieurs niveaux de cette cascade VOIE INTRINSÈQUE Dommage de la surface externe FXII FV et VIIIa VOIE EXTRINSÈQUE Hémorragie interne FXIIa FXI FVFXIa et VIIIa FVIIa FVIIa VIIaI FIX FIXa FIX et X FX FVII F VII Facteur tissulaire FIX et Xa FXa Facteur Tissulaire FX FVa Thrombine Prothrombine FIBRINOGENE FIBRINE CAILLOT Cette cascade a été le fruit d’une pression sélective forte au cours de l’évolution Ici la coagulation chez la lamproie (325 Ma); (chez qui l’inflammation et le complément sont aussi plus simples) [RF Doolittle et al. J Mol Evol 2008, 66, 185] Homme Rat, Lapin…. Manque 2 des Facteurs de la coagulation Marsupiaux Mammifères 220Ma Il manque un des Facteurs de coagulation FXI Ornythorrhynque Sauriens, Oiseaux,Tortues Tétrapodes Coelacanthe Les poissons Pas de facteurs de contact Chondrichthyens Requins, Raies Actinoptérygiens Les poissons du marché Coagulation Lamproie 325Ma Simplifiée Sans machoires = une étape Explosion Cambrienne 542Ma Sarcoptérygiens Avec mâchoires Vertébrés Chordés Protochordée Coagulation Ascidie =0 BILATÉRIENS >542 Ma VOIE INTRINSÈQUE Dommage de la surface externe FXII VOIE EXTRINSÈQUE Hémorragie interne FXIIa FXI FXIa FIX FVIIa Facteur tissulaire FIXa FX FVII FXa FX FVa Prothrombine FIBRINOGENE Thrombine FIBRINE CAILLOT L’histoire de la coagulation. Chez les langoustes il n’existe que la fibrine et la prothrombine. Chez l’homme, il y a toute une cascade de « facteurs de coagulation », autant de cibles pharmacologiques, chacun de ces facteurs est une protéase et a été acquit au cours de l’évolution. Cette cascade a un avantage sélectif certain puisqu’elle accélère la coagulation [Doolittle 1993] Médecine et évolution biologique • Définitions: médecine évolutionniste, médecine darwinienne • L’évolution biologique: l’essentiel en quatre points – Aspects verticaux: l’histoire de la vie – Aspects horizontaux: la classification Hennigienne – Le hasard: la diversité précède la sélection – La nécessité: la sélection, puis la spéciation – La complexité, l’exemple de l’oeil • Médecine évolutionniste – la maladie seuil sur une norme de réaction – la nouvelle infectiologie – les nouvelles maladies métaboliques • Pour conclure – enseigner la biologie de l’évolution dans les facultés de médecine, – rationaliser la politique de santé Pourquoi le milieu médical (français en particulier) est-il résistant à la biologie de l’évolution? L’enseignement de la biologie d’évolution est inexistant dans les facs de médecine, alors qu’il simplifierait l’enseignement de la biologie • La biologie de l’évolution est une science populationnelle, par nature le médecin a, dans un 1ER temps une approche individuelle, plus que populationnelle • Par nature le médecin est anthropomorphique • La nouvelle génétique des maladies multigéniques (GWA) n’arrange pas les choses • L’échelle de temps dépasse la durée de vie…du praticien • A cela s’ajoute un indiscutable chauvinisme des fondateurs anglo-saxons L’évolution biologique, base scientifique d’une politique de santé • Situer le vieillissement qui est une situation unique dans l’histoire, au cœur de la démarche de santé • Mieux comprendre les évolutions actuelles du climat, de la pollution pour mieux prévoir l’émergence de nouvelles maladies qui ne sont pas que virales • Les conséquences dramatiques de la vague de chaleur de 2003 ont souligné notre impréparation • La campagne contre la sédentarité et la surnutrition • Le cancer, forme accélérée de l’évolution [Stratton Nature 2009] • L’insuffisance cardiaque est depuis 50 ans un syndrome radicalement différent de ce qu’il était au début du XXéme siécle • Maladies émergentes: trop d’infections ou pas assez? Le message • Notre environnement a changé, brutalement à l’échelle de l’évolution. Ces changements sont dus à l’activité humaine dans ses aspects positifs ( durée de vie, nutrition, infections) ou négatifs (effet de serre, biodiversité) • Par contre notre génome ne peut pas changer aussi rapidement et il a été façonné par ~3,8 milliards d’années d’un environnement radicalement différent. Une grande partie de la pathologie courante résulte de ce conflit • Les maîtres mots: hasard, nécessité, complexité; la constante de temps majeure • Considérer la médecine dans ce cadre peut fournir les bases scientifiques d’une médecine préventive et d’une véritable politique de santé 26 euros 2009 2011 39 euros Préfaces de Michel Morange et de JL Dumas Préface de JF Bach
