Faut-il avoir peur des grandes études controlees? Le point de vue

ERREURS ET ERRANCES
Forum Med Suisse No 7 12 février 2003
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Faut-il avoir peur des grandes
études contrôlées?
Le point de vue du clinicien
A. Bloch
Les grandes études contrôlées ont fait progresser la cardiologie de manière spectaculaire au
cours des vingt dernières années. Le but de la
présente étude est cependant d’illustrer
quelques-uns des problèmes qu’elles posent en
pratique clinique.
Histoire d’un malade
Correspondance:
Dr A. Bloch, chargé de cours
Service de cardiologie
Département cardio-vasculaire
médico-chirurgical
Hôpital de la Tour
Av. J.-D. Maillard 1
CH-1217 Meyrin-Genève
[email protected]
Le patient était un employé de banque de 41
ans qui avait consulté pour la première fois en
1980. Il n’avait pas de symptôme cardiaque,
mais il était inquiet car son père venait de mourir d’un infarctus à l’âge de 64 ans. Il fumait 1
paquet de cigarettes par jour, sa pression artérielle était de 155/95 mmHg, son cholestérol
total était de 6,5 mmol/l, son poids était normal, il ne faisait pas de sport. L’examen physique était normal à l’exception de la pression
artérielle. L’ECG était normal. Des conseils
avaient été alors donnés au patient pour améliorer son hygiène de vie, en particulier pour
cesser de fumer et pour diminuer sa consommation de graisses animales.
Le patient a reconsulté en 1990. Il faisait alors
un peu de sport mais n’avait pas modifié ses
autres facteurs de risque. Une épreuve ergométrique s’était révélée normale. Le patient
avait entendu parler d’un effet préventif possible de l’aspirine sur l’infarctus et m’avait demandé ce que j’en pensais. J’avais dû lui avouer
que les études publiées ne permettaient pas de
répondre à sa question.
Le patient a été hospitalisé en 1995 pour un infarctus aigu antérieur étendu. Il a été soumis
aussitôt à une thrombolyse intraveineuse à la
streptokinase. L’évolution a été favorable depuis lors.
Les incertitudes thérapeutiques
Un médicament hypolipémiant n’avait pas été
prescrit lors de la première consultation (1980)
car les résultats négatifs de l’étude O.M.S. sur
le clofibrate venaient d’être publiés [1]. Cette
étude avait donné naissance à de violentes
polémiques. Les fibrates étaient-ils toxiques?
Le clofibrate était-il un mauvais médicament?
L’étude avait-elle été mal faite? De toute façon,
il paraissait déraisonnable à l’époque de prescrire un traitement aux fibrates en prévention
primaire pour une hypercholestérolémie modérée. Les choses auraient bien sûr été différentes quelques années plus tard lorsque l’efficacité des fibrates et surtout des statines en prévention primaire a été démontrée [2].
Je n’avais pas été capable de répondre à la
question posée lors de la deuxième consultation
(1990) concernant la place de l’aspirine en prévention primaire de la maladie coronarienne.
En effet, les deux études randomisées publiées
au cours des deux années précédentes sur ce
sujet avaient donné des résultats contradictoires. L’étude des médecins anglais [3] (5139
médecins en bonne santé, 500 mg d’aspirine
par jour vs l’absence d’aspirine) avait donné
des résultats négatifs. Au contraire la Physician’s Health Study [4] (22 071 médecins américains en bonne santé, 325 mg d’aspirine tous
les deux jours vs placebo) avait montré une diminution significative de l’incidence d’infarctus
du myocarde. A noter que cette incertitude
quant au rôle de l’aspirine en prévention primaire persiste aujourd’hui [5].
L’infarctus antérieur aigu (1995) avait été traité
par une thrombolyse intraveineuse à la streptokinase. Ceci était conforme aux résultats des
études GISSI-2 et ISIS-3 publiées en 1993–94
[6, 7]. Ces études avaient montré en effet que le
t-PA, bien que beaucoup plus coûteux, n’était
pas supérieur à la streptokinase pour le traitement de l’infarctus aigu. Le choix de l’agent
thrombolytique aurait été cependant différent
si l’infarctus était survenu l’année suivante. En
effet l’étude GUSTO-1 devait montrer alors que
la mortalité des patients avec infarctus aigu
traités par t-PA et héparine était significativement abaissée par rapport à ceux traités par
streptokinase et héparine [8]. Et le patient aurait été traité différemment aujourd’hui, la su-
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périorité des interventions coronariennes percutanées précoces sur la thrombolyse intraveineuse ayant été démontrée par plusieurs études
[9].
Ce «case report» illustre que, même en lisant
attentivement la littérature récente et en se limitant aux grandes études contrôlées publiées
dans les grandes revues médicales, nous ne
sommes jamais certains de donner à nos patients le meilleur traitement possible, traitement susceptible d’être modifié quelques mois
plus tard.
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Les résumés et présentations de congrès doivent donc être interprétés avec prudence.
Contrairement à ce qui se passe maintenant, ils
ne devraient pas conduire à une modification
des attitudes thérapeutiques avant la publication complète des études.
Biais dans le choix des études publiées
Les résultats positifs d’études cliniques sont
plus faciles à publier que les résultats négatifs.
Cette politique, compréhensible à certains
égards, présente le risque que des résultats négatifs mais cliniquement importants passent inaperçus, privilégiant ainsi des résultats positifs.
Les difficultés du praticien
Les guidelines
Face au volume actuel énorme de publications
médicales, se tenir au courant des développements récents est devenu une tâche très difficile, voire impossible pour le praticien très occupé. Les guidelines nous aident-elles beaucoup? Probablement pas. Elles représentent
une procédure longue et compliquée, fruit de
compromis entre de nombreux experts et comités de sociétés. Il peut ainsi s’écouler plusieurs années entre le début du projet et sa publication, d’où des recommandations parfois
démodées.
Le cauchemar des acronymes
La mode est aux acronymes («suites d’initiales
servant d’abréviations et prononcées comme
un nom ordinaire»). Une revue publiée en 1999
en a recensé plus de 2250 pour les études cardiologiques! [10] Cette mode ne facilite évidemment pas pour le praticien la mémorisation
et la compréhension des études publiées.
Les présentations préliminaires avant
publication
Les premiers résultats des grandes études sont
présentés généralement dans les congrès. Ces
présentations sont faites de manière spectaculaire et attirent des foules de congressistes.
Elles sont suivies d’une intense publicité qui
conditionne de manière importante la pratique
de la médecine. Or ceci se produit avant que
l’étude ait été publiée, que la méthodologie et
les statistiques puissent être étudiées, que les
éditoriaux et commentaires d’accompagnement aient pu être lus. Ainsi l’étude COPERNICUS, consacrée à l’utilisation du carvedilol dans
l’insuffisance cardiaque sévère a été présentée
dans une séance «Highlights» au 22e Congrès
de la Société européenne de Cardiologie en août
2000 mais n’a été publiée dans le New England
Journal of Medicine que le 31 mai 2001, c’està-dire 9 mois plus tard [11].
Problèmes méthodologiques
et statistiques
Une analyse détaillée de la sélection des patients, des méthodes utilisées et des résultats
statistiques n’est souvent pas à la portée des
médecins praticiens. Il y a là une raison supplémentaire pour attendre la publication complète ainsi que les éditoriaux et les commentaires faits par des experts n’ayant pas participé à l’étude. Même de grandes études comme
AVERT publiée par des auteurs célèbres dans
des revues prestigieuses, ont donné naissance
à de fortes critiques méthodologiques [12, 13].
Influence de la manière de présenter
les résultats
L’étude réalisée par questionnaire auprès de
400 professionnels de la santé a montré que la
décision de prescrire et le choix des médicaments dépendent souvent de la manière de présenter les résultats [14]. L’influence est beaucoup plus grande quand les résultats de l’étude
sont présentés, à mortalité égale, sous forme de
réduction du risque relatif plutôt que comme
réduction du risque absolu ou du nombre de
patients à traiter pour éviter une augmentation
du nombre de décès.
Couverture par les médias
Les grandes études contrôlées représentent un
travail énorme et coûtent très cher à l’industrie
pharmaceutique. Les investigateurs, l’industrie, les grandes revues médicales, les mass
médias, les journaux financiers ont tout intérêt
à ce que les résultats des études soient très rapidement publiés et annoncés avec la plus
grande publicité possible.
Une analyse a été faite de la présentation par
les médias de l’effet préventif de trois médicaments (selipran, fosamax, aspirine) [15]. Elle a
porté sur les présentations faites entre 1994 et
98 par 9 grands quotidiens américains et 4
grandes chaînes de télévision. 40% des rap-
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ports n’ont pas présenté les résultats de manière quantitative; la grande majorité de ceux
qui l’ont fait n’ont montré que les bénéfices relatifs; 53% n’ont pas signalé les effets secondaires et 70% n’ont pas parlé des coûts. En
conclusion [15] les informations présentées par
la grande presse et la télévision concernant les
traitements médicamenteux sont souvent inadéquates ou incomplètes en ce qui concerne
les avantages, les risques et les coûts. De même,
les médias ne mentionnent généralement pas
les liens financiers existant entre les groupes de
recherche ou les experts et les maisons pharmaceutiques.
Incertitudes liées aux résultats positifs
d’une seule étude
Plusieurs grandes études contrôlées récentes
sont susceptibles d’avoir un impact très important en cardiologie, tant du point de vue médical que financier. Pour ne citer que les conclusions de l’une d’entre elles, HOPE [16]:
«Compte tenu des résultats, il serait approprié
d’utiliser le ramipril chez tous les patients à
haut risque d’événement cardiovasculaire
athéromateux» [17]. De telles affirmations paraissent prématurées lorsqu’elles ne sont basées que sur une seule étude, sur un petit
nombre d’études ou sur des études ayant donné
des résultats contradictoires. Ainsi HOPE a
donné des résultats positifs avec le ramipril
alors que QUIET a donné des résultats négatifs
avec un autre inhibiteur de l’enzyme de conversion, le quinapril [16, 18]. Les auteurs de QUIET
ont avancé plusieurs hypothèses pour expliquer cette divergence mais n’ont pas envisagé
l’éventualité que les résultats de HOPE aient été
erronés.
Il est évident que ces bouleversements dans la
pratique médicale sont inquiétants lorsqu’ils
résultent d’une étude isolée ou d’un petit
nombre d’études. Il faut rappeler à ce propos
l’histoire de l’étude ELITE [19]. Il s’agit d’une
étude randomisée comparant l’effet du losartan
et du captopril chez 722 patients avec une insuffisance cardiaque NYHA II-IV et une fraction
d’éjection 9 40%. Le losartan a diminué la mortalité de manière significative, permettant de
conclure que les antagonistes de l’angiotensine
II sont supérieurs aux inhibiteurs de l’enzyme
de conversion pour le traitement de l’insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique ventriculaire gauche. Les investigateurs et
leurs sponsors ont eu alors le courage de recommencer l’étude avec un collectif plus important (3152 patients). ELITE II [20] a montré
une mortalité un peu plus élevée (mais non significative) dans le groupe losartan que dans le
groupe captopril, indiquant ainsi que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, lorsque bien
tolérés, restent le traitement de choix dans l’insuffisance cardiaque.
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Les résultats d’une grande étude
contrôlée sont-ils applicables à un
patient donné?
Il s’agit là d’un problème difficile pour le médecin praticien. Les grandes études n’incluent
généralement que des patients très sélectionnés qui ne correspondent pas toujours à la majorité des patients vus ambulatoirement. Il est
difficile de déterminer si le bénéfice à attendre
du traitement pour un patient donné est supérieur ou non aux effets néfastes. Enfin, il faut
mentionner les problèmes liés à la compliance,
de très nombreux patients ne prenant pas ou
mal les médicaments prescrits.
Conflits d’intérêt
Les éditeurs de plusieurs grands journaux médicaux ont publié récemment un éditorial
consacré au sujet: «Sponsoring, auteurs et responsabilité» [21]. Ils s’inquiètent en effet de ce
que l’objectivité des travaux puisse être menacée par l’environnement intellectuel dans lequel certaines recherches cliniques sont
conçues, par le mode de recrutement des patients et par la manière de rapporter (ou de ne
pas rapporter) les résultats.
Le matraquage médiatique
Le rôle de la substitution hormonale postménopausique pour la prévention des maladies
cardiovasculaires est un sujet controversé depuis longtemps. Le symposium publié le 20 juin
2002 dans l’American Journal of Cardiology
[22] a permis d’aboutir à la conclusion suivante: «chez les femmes ménopausées en
bonne santé, l’utilisation des œstrogènes a démontré ses bienfaits cardiovasculaires dans de
nombreuses études d’observation».
Les résultats de la «Women’s Health Initiative»
ont été présentés le 9 juillet 2002 sur Internet
et publiés le 17 juillet dans le JAMA [23]. L’étude
a été interrompue prématurément en raison
d’une augmentation des complications chez les
femmes ménopausées traitées par une association œstrogène-progestérone par rapport à un
groupe de contrôle. A noter que l’augmentation
des événements coronariens et vasculaires cérébraux a été statistiquement significative mais
faible. Les résultats de l’étude WHI ont fait immédiatement les gros titres des mass média.
Ainsi, le numéro de la revue Paris Match daté
du 1er août mais paru en juillet contient un
grand article sur le sujet. Il affirme que la «Women’s Wealth Initiative» démontre pour la première fois qu’un traitement hormonal substitutif de la ménopause augmente non seulement
le risque de cancer du sein mais aussi celui
d’infarctus, d’accidents vasculaires cérébraux
et d’embolies pulmonaires.
La précipitation, le matraquage médiatique et
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le manque de rigueur scientifique avec lesquels
la télévision, la radio et les journaux ont
présenté les résultats de l’étude WHI sont navrants. Ces présentations ont en effet devancé
la possibilité pour les médecins d’étudier à fond
l’article en question et surtout elles ont semé la
panique parmi les millions de femmes ménopausées qui prennent régulièrement des hormones.
Conclusion
Les grandes études contrôlées contribuent de
manière essentielle aux progrès de la médecine. Elles ont profondément modifié la thérapeutique cardiologique au cours des vingt der-
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nières années. Le passage des résultats de ces
études à la pratique présente cependant de
nombreux pièges qu’il est important de
connaître et d’essayer d’éviter. En règle générale, il faudrait éviter de se précipiter sur les résumés de congrès, annonces dans la grande
presse, scoops publicitaires. Il est très important de lire attentivement la publication complète de l’étude ainsi que les éditoriaux et commentaires qui l’accompagnent. Une étude isolée ne devrait pas conduire à une modification
fondamentale des attitudes thérapeutiques
aussi longtemps qu’elle n’a pas été confirmée
par une deuxième étude. Enfin, l’applicabilité
des résultats des grandes études contrôlées à
des patients individuels est souvent difficile,
voire impossible.
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