14.12.10 UE.2.11.S3 Pharmacologie : les antibiotiques 1928 : découverte de la pénicilline par Fleming Prix Nobel en 1945 « la pénicilline utilisée en dose massive n’est ni toxique ni irritante… elle peut constituer, par application ou en injections, un antiseptique efficace contre les microbes. » 1940 : obtention d’une forme stable de pénicilline, essai sur la souris 1942 : production industrielle de pénicilline, utilisée pdt la 2ème guerre mondiale Généralités a) Définition Substances chimiques élaborée par un MO et capables : - D’inhiber la multiplication (action bactériostatique) De détruire (action bactéricide) d’autres MO Déf étendue aujourd’hui aux produits obtenus par synthèse chimique et dotés des mêmes propriétés. Environ 10 000 molécules répondent à cette définition. => une centaine utilisées en médecine. b) Indication Ttt des infections bactériennes : « ttt curatif ». Prévention des infections dans des situations particulières : « ttt prophylactique ». Avant une intervention chir : « antibioprophylaxie chirurgicale » En cas d’immunosuppression 1 14.12.10 UE.2.11.S3 2 14.12.10 UE.2.11.S3 Mécanisme d’action des antibiotiques Les 4 cibles des Ab - - Paroi bactérienne Blocage de la synthèse du peptidolgycane (ex : β-lactamines et glycopeptides) Chromosome (ADN) Inhibition de la réplication de l’ADN (ex : fluoroquinolones) Blocage des voies métaboliques (ex : sulfamides) Ribosome Inhibition de la synthèse protéique (ex : tétracyclines, aminosides et macrolides) Membrane cellulaire (ou cytoplasmique) Perturbation de la perméabilité membranaire (ex : polypeptides (colistine)) Condition d’une efficacité - - Pénétration de l’Ab au niveau du foyer infectieux (LCR, œil, os, prostate…) A une concentration suffisante Pdt une durée suffisante Sensibilité des bactéries à l’Ab Notion de spectre d’activité des ATB 3 14.12.10 UE.2.11.S3 Spectre d’activité des Ab - - - Répartition des espèces bactériennes en 3 classes en fonction de leur comportement en présence de l’Ab Sensibles : 5 Inconstamment sensibles : I Résistants : R Etabli notamment selon : L’étude des concentrations minimales inhibitrices (CMI) : plus faible concentration d’Ab inhibant la croissance bactérienne La pharmacocinétique : absorption, distribution La clinique Permet de connaitre le potentiel d’activité d’un Ab Oriente le choix de prescripteur vers une Ab adaptée La résistance aux Ab - Résistance naturelle Liée au mode d’action de l’Ab - Résistance acquise Liée à l’émergence de souches bactériennes devenues insensibles à un ou plusieurs Ab Plusieurs mécanismes en cause o Dvpt d’enzymes qui inactivent l’Ab (β-lactamase) o Diminution de perméabilité de la membrane bactérienne ou efflux o Modification de la cible o … Evolue dans le tps et l’espace (pays, régions, villes, mm hôpitaux) Principale cause : utilisation inappropriée ou injustifiée d’Ab Csqces : difficulté à traiter certaines infections dues à des bactéries multirésistantes Caractéristiques des Ab - - Ab bactériostatique Limitent la prolifération bactérienne Rôle ++ des défenses de l’organisme Ab bactéricides Destruction des bactéries Nécessaires en cas d’infection sévère : endocardite, méningite, septicémie, immunodépression 4 14.12.10 UE.2.11.S3 Choix d’une antibiothérapie - - Selon le spectre d’activité et la diffusion dans ‘organe infecté Raisonnement probabiliste – ttt empirique Basé sur la connaissance des germes les plus svt en cause ds l’infection - « germe supposé » Confirmation parfois par des examens bactériologiques : L’identification du germe : confirme la nature de la bactérie en cause L’antibiogramme o Détermine les Ab vis-à-vis desquels la souche bactérienne isolée est sensible o Nécessite de pratiquer des prélèvements avant le démarrage de l’Ab Association d’antibio - De mode d’action différents De spectre d’activité différents Parfois utiles, par exemple : Recherche d’un effet synergique Ttt d’une infection poly microbienne Ttt empirique : plusieurs bactéries superposées Eviter la sélection des germes résistants o Par ex : ttt antituberculeux o Infection nosocomiale Durée des ttt - - Variable selon l’infection Cystites simples : 1 jour (ttt minute) Voies aériennes : 5-6 jours Pneumonie : 10 jours Septicémie : 3-4 semaines Endocardite : 4-6 semaines Méningite : 10-45 jours Infections ostéoarticulaire : 4-6 semaines Tuberculose : 6 mois Cas particulier de l’antibioprophylaxie Une administration avant l’acte opératoire 5 14.12.10 UE.2.11.S3 Aide ou choix d’une antibiothérapie - - Recommandations émises par les sociétés savantes Par type d’infections Infection urinaires Infections respi hautes Infections respi basses Méningites Endocardites… Concernant Indications Nature des antibio, association ou non Posologies Suivi Durée du ttt … Voies d’administration - - Les différentes voies d’administration Voies orales Voies injectable : IV, IM, SC Voie locale : cutanée, oculaire, auriculaire, nasale Choix de la voie en fonction de : Disponibilité de la forme galénique Pharmacocinétique du mdt o Absorption orale ou non o Biodisponibilité de la voie orale Urgence thérapeutique Gravité de l’infection… Classification - - En famille chimique Structure chimique proche Mécanisme d’action identique Spectre d’action +/- proche EI voisins Β-Lactamines, aminosides En fonction de la cible : antituberculeux, antistaphylococcqiues 6 14.12.10 UE.2.11.S3 Les grandes familles d’antibio - Β-lactamines (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactames Macrolides Aminosides Fluoroquinolones Glycopeptides Tétracyclines Sulfamides Imidazoles Polypeptides Divers Β-lactamines – caractéristiques - - - - - - Action bactéricide – action sur la paroi bactérienne Absorption orale Nulle pour la péni G => VI obligatoire Variable selon les cépahlosporines Elimination rénale Adapter les doses en cas d’insuffisance rénale Résistances acquises ++ Par production de β-lactamases Association avec l’acide clavulanique Par modification de la cible (peptidoglycane) Par diminution de la perméabilité des bactéries EI les + fréquents Réaction d’hypersensibilité Tbles digestifs Tbles neuro (péni G à fortes doses) Gpe des pénicillines Péni G : spectre étroit Péni M (ou méticilline) : action sur le staphylocoque méti-S Péni A : large spectre Carboxypénicillines : action sur pseudomonas aeruginosa Uréidopénicillines : action sur bacille pyocyanique, entérocoque, Kiebsiella Amidinopénicillines : spectre étroit : entérobactéries Gpe des cépahlosporines 1ère génération : C1G : spectre étroit 2ème génération : C2G : spectre un peu + élargi ; utilisation en antibioprophylaxie 3ème génération : C3G : activité sur bacilles G-, sur bactéries multirésistantes Céphalosporines à spectre étendu : activité sur les bactéries productrices de céphalosporinases Groupe des carbapénèmes : spectre large, bactéries multirésistantes Groupe des Monobactames : spectre étroit, action sur bacille pyocyanique 7 14.12.10 UE.2.11.S3 Β-lactamines – principales indications Variables selon les gpe, infections à germes sensibles, notamment : - Infections urinaires Infections ORL Infections gynéco Infection digestives et intra-abdo Infections rénales et urogénitales Infections ostéoarticulaire Méningites (C3G) Septicémies, endocardites Pneumopathies Aminosides – caractéristiques - - - Action bactéricide – inhibition de la synthèse des protéines Pas d’absorption orale VI obligatoire (perf IV, IM) Voie orale = ttt local => décontamination digestive Elimination rénale Adapter les doses en cas d’insuffisances rénales Spectre large Mais résistance naturelle de certains germes (pneumocoques, streptocoques) Action synergique avec les β-lactamines EI les + fréquents o Toxicité rénale +++ Suivi et adaptation des Insuffisance rénale réversible, dose dépendance posologies par le dosage des Oto-toxicité concentrations plasmatiques o Irréversible, dose dépendante Aminosides – molécules et indications - - Principaux mdts Gentamycline Amikacine Tobramycine Nebcine, Tobrex (collyre), Tobi (nébulisation) Principales indications Infection à bacille Gram – définis comme sensibles o Infections rénales et urologiques (voie injectable) o Conjonctivites (collyre) Infection pulmonaire/mucoviscidose (nébulisation) En association avec un autre Ab ds certaines infections à germes sensibles : o Rénales, urologiques et génitales o Septicémiques et endocarditiques o Méningées (en y adjoignant un ttt local) o Respi , cutanées (staphylococcie maligne de la face), articulaires 8 14.12.10 UE.2.11.S3 Tétracyclines – caractéristiques - Action bactériostatique – inhibition de la synthèse des protéines Spectre large, action sur les bactéries intracellulaires Absorption orale Voie orale – perf IV Elimination biliaire et urinaire Résistances fréquentes EI les + fréquents Tbles digestifs Photosensibilisation cutanée : éviter exposition solaire Dyschromies dentaires définitives chez le jeune E ou le fœtus : CI < 8ans – grossesse hypersensibilité Tétracyclines – molécules et indications - Tétracyclines de 1ère génération Tétracyclines de 2ème génération Doxycycline – Perf. IV, po Minocycline – po Indications : o Infections à germes intracellulaires Brucellose, Pasteurelloses, infections pulmonaires, génito-urinaires et ophtalmiques à chlamydiae, à mycoplasmes, Rickettsioses o Gonococcie, infections à tréponèmes, Choléra o Infections à spirochètes (maladie de Lyme, leptospirose) o Acné - Glycocyclines Tigécycline Tigacil® Perf IV Indications o Infections compliquées de la peau et des tissus mous o Infections intra-abdo compliquées Macrolides – caractéristiques - Action bactériostatique – inhibition de la synthèse des protéines Absorption orale : voie orales (++), perf IV Elimination biliaire EI les + fréquents Tbles digestifs Toxicité hépatique : surveillance des transaminases si insuffisance hépatique ou érythromycine inj. Toxicité cardiaque : tble du rythme Allergie cutanée 9 14.12.10 UE.2.11.S3 - Interaction médicamenteuses ++ Inhibiteur enzymatique Augmentation des concentrations plasmatique des autres mdts Risque de surdosage et de toxicité des mdts associés Macrolides – molécules et indications - Eythromycine Erythrocine® Spiramycine Rovamycine ® Josamycine Josacine® Roxithromycine Rulid ® Azithromycine Zithromax ® Clarythromycine Zeclar ® Télithromycine Ketek ® - Indications : infection à germes sensibles, notamment : Infection ORL, notamment en cas d’allergie aux β-lactamines Pneumopathies Infections cutanées bénignes Infection stomatologiques Infections génitales non gonococciques Quinolones – caractéristiques - Action bactéricide – inhibition de la synthèse de l’ADN bactérien Elimination hépatique (perfloxacine) ou rénale Absorption orale – excellente biodisponibilité (voie orale = IV) Spectre large (mais résistances acquises ++++) EI les + fréquents Tendinopathies, risque de rupture tendineuse (+ fréquent après 60ans ou chez le sportif, si assoc. Corticoïdes) Phototoxicté (éviter exposition solaire jusqu’à 3 jours après fin du ttt) Tbles neuro (céphalées, insomnies, convulsions) => en G liés à un surdosage Toxicité cardiaque, allongement de l’espace QT (moxifloxacine) Tbles digestifs 10 14.12.10 UE.2.11.S3 Quinolones – molécules et indications - - - Quinolones de 1ère génération : « quinolones urinaires » Voie orale Norfloxacine Noroxine ® Lomefloxacine logiflox ® Fluoroquinolones Perf IV et po Perfloxacine Perflacine ® Ofloxacine Oflocet ® Ciprofloxacine Ciflox ® Levofloxacine Tavanic ® Moxifloxacine Izilox ® Indications des fluoroquinolones, infections à germes sensibles, notamment : Septicémie Infections respi, ORL chroniques Infections rénales et urinaires, y compris prostatiques Infections gynéco Infections ostéoarticulaires Infections cutanées Infections abdo et hépatobilaires Glycopeptides – caractéristiques - Action bactéricides – inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne Elimination urinaire Pas d’absorption digestive (voie IV, voie oral pour décontamination digestive Spectre étroit (staphylocoques, streptocoques, pneumocoques) EI, les + fréquents Suivi et adaptation des posologies par le Nephrotoxicité et ototoxicité dosage des concentrations plasmatiques o Dose dépendantes, surtout chez patient insuf. rénaux Thrombophlébites au point d’injection Réaction anaphylactoïde (prurit, rougeur, éruption) o En cas d’injection trop rapide de Vancomycine Glycopeptides – molécules et indications - Vancomycine Vancomycine ® Teicoplanine Targocid ® Indications : infections à germes sensibles, notamment : Infection de la peau et des parties molles Infections urinaires hautes et basses, compliquées ou non Infections pulmonaires Infections ORL Infections ostéoarticulaires Septicémies, endocardites 11 14.12.10 UE.2.11.S3 Antituberculeux Isoniazide Rimifon® Au minimum 3 Pyrazinamide Pirilène® mdts associés ® Rifampicine Rifadine Ethambutol Myambutol®, Dexambutol® Rifabutine Ansatipine® Principaux effets indésirables - Toxicité neurologique (isoniazide, rifampicine, éthambutol) o Confusion, hallucinations, migraines Névrite optique (éthambutol) Hépatotoxicité (isoniazide, pyrazinamide, rifampicine) Allergie (pyrazinamide, rifampicine , éthambutol) Coloration en rouge des sécrétions (rifampicine) Autres - Imidazolés Métronidazole Flagyl® Action sur les germes anaérobies (ex. Clostridium difficile) et les parasites (ex. amibes) Effets indésirables o Coloration des urines (brun rougeâtre) => information du patient o Effet antabuse si association d’alcool => information du patient o Toxicité neurologique (vertiges, céphalées) o Troubles digestifs, goût métallique dans la bouche - Sulfamides Triméthoprime + sulfaméthoxazole Bactrim® Spectre large / mais résistances ++ - Autres Acide fucidique Fucidine® Fosfomycine Fosfocine® Linézolide Zyvoxid® … 12 14.12.10 UE.2.11.S3 Surveillance du ttt - - Prévention des EI et dépistage des incidents Hypersensibilité o Choc anaphylactique, œdème de Qunicke o Interrogatoire – surveillance clinique Néphrotoxicité o Contrôle de la fonction rénale et dosage des concentrations plasmatiques Intolérance digestive o Respect du bon usage (modalités de prise) – surveillance clinique o Détection et ttt d’une colite pseudomembraneuse Photosensibilité – tendinopathies o Prévention => éducation du patient Evaluer l’efficacité du ttt Signes cliniques (fièvre…) Parfois biologiques Bon usage des antibio - Dvpt des résistances bactériennes aux antibio = lié une utilisation inappropriée des AB Non justifiée (infection virale) ATB non adapté au germe en cause ATB sous dosé Arrêt anticipé du traitement (en ambulatoire) Campagnes de sensibilisation o Des professionnels de santé o Du public « éducation des patients » 13