Module 7 – Gueiffier – Macrolides et Rifamycines Mercredi 2 février 2010 15h30-17h30 Module 7 M. Gueiffier Guigui & Didie LES MACROLIDES Diapo 1: MSL=> Macrolides, Synergistines, Lincosamides. Il existe 2 sous famille de Macrolides :les macrolides vrais et les kétolides. Diapo 2: Il s'agit d'une famille d'antibiotique découverte récemment. Diapo 3: Génine à 15 atomes=> Azalide (donnant l'Azithromycine). Diapo 4: La fonction cétone en position 10 est importante car c'est à partir d'elle qu'on synthétisera les dérivés d'hémi-synthèse. L'Erythromycine A est le point de départ de l'ensemble des macrolides utilisés en thérapeutique Diapo 5: Roxithromycine=> dérive de l'Erythromycine à partir de la fonction cétone numéro 10. Clarithromycine=> modification de la fonction cétone 10 et cyclisation intramoléculaire avec la fonction alcool en position 8. Diapo 7: La Spiramycine est un macrolide avec une génine à 16 atomes. la Spiramycine utilisée en thérapeutique est un mélange des 3 Spiramycine selon les proportions indiquées en face de chacune d'elle. Diapo 8: La Midécamycine dérive de la Josamycine. Diapo 9: On a la possibilité d'ouvrir les gélules d'Egery® et d'absorber les microgranules (chez des patients qui ont par exemple du mal à déglutir). RH=> réservé à l'usage hospitalier (pour toutes les préparations injectables). Diapo 10: En règle général les comprimés sont pour l'adulte, les poudres ainsi que les suspensions buvables sont plutôt destinées à l'enfant. Diapo 12: L'hémi-synthèse des génines à 14 ou 15 atomes dérive de l'Erythromycine. l'hémi-synthèse des génines à 16 atomes dérive de la Josamycine. Diapo 13: Bactéripause=>Le principe actif va garder sont activité pendant quelque jours après que le traitement soit arrêté , cela s'explique par le fait que les macrolides vont diffuser et s'accumuler assez facilement, lors de l'arrêt du traitement ils vont continuer à diffuser pendant quelques jours. La méthylase méthyle le macrolide et empêche sa fixation à sa cible. Ces 2 types de résistance acquise laissent indifférentes les macrolides avec une génine à 16 atomes. Diapo 14: On peut supprimer la Dirithromycine elle n'est plus commercialisé ( pour toute la suite du cours il ne faut pas apprendre les informations relatives à la Dirithromycine). 1 Module 7 – Gueiffier – Macrolides et Rifamycines L'Erythromycine possède une mauvaise biodisponibilité d'où l'utilisation de sels ou de formes galéniques adaptées (pelliculage). Tous les macrolides sont à prendre en début de repas sauf l'Azithromycine qu'il faut prendre en milieu de repas. Diapo 15 : (rappel:supprimer la dirithromycine) les macrolides sont des inhibiteurs du cyt p 450, et plus précisement du 3A4. Diapo 16: Les demie-vies sont très variables d'un macrolide à l'autre. Diapo 17: Correction poly : Branhamella, Clostridium perfringens Diapo 18: La Clarithromycine possède un spectre plus large, elle désorganise la flore commensale entrainant l'apparition de bactéries opportuniste et donc de candidoses. Diapo 19: Seule l'Erythromycine IV entraine une augmentation de l'espace QT mais par précaution si le patient a déjà un espace QT long on évite tous macrolides. Diapo 20: en général, quand un patient présente des troubles auditifs suite à un traitement par macrolides, on ne fait pas d'audiogramme (car assez cher) mais on change directement de macrolide. Diapo 21: Diminution du métabolisme entraine une augmentation de la concentration du PA d'où majoration des effets indésirables de ces médicaments. L'ergotisme correspond à une vaso-constriction des extrémités qui peut entrainer une nécrose. Diapo 22: Correction poly: Alcaloïde de l'ergot agoniste dopaminergique. Diapo 23: Midazolam => anxiolytique Alfentanyl => utilisé en anesthésiologie, on préconise d'arrêter les macrolides une semaine avant toute opération et de les reprendre 2 semaines après. Diapo 24: Lisuride=> antiparkinsonien Warfarine=> anticoagulant Rifabutine => antituberculeux Diapo 26 : RAA = rhumatisme articulaire aigu Diapo 28: les kétolides sont différents des macrolides par la présence en position 13 d'une fonction cétone, ce qui permet de restituer la sensibilité aux germes à résistance MLSB aux macrolides. Diapo 32: Candidoses vaginales par déséquilibre de la flore vaginale , réactions allergiques non croisées avec les macrolides vrais ( donc on peut être allergique aux Macrolides vrai mais pas aux Ketolides). Diapo 41: Pustulose => réaction immunoallergique donnant des pustules, il s'agit d'une réaction réversible. 2 Module 7 – Gueiffier – Macrolides et Rifamycines Diapo 42: Correction poly : exanthématique Diapo 49: Les traitements de longue durée sont assez rare. LES RIFAMYCINES Diapo 4: on ne les utilise pas par voie orale car ils sont instables. Utilisation uniquement par voie locale. Diapo 5: il y a d'abord oxydation, la quinone va s'ouvrir pour donner la rifamycine S, puis il y a réduction et obtention du diol correspondant (la rifamycine SV). Il y a ensuite réaction d'aminométhylation puis oxydation et ajout d'une hydrazine pour enfin arriver à la rifampicine. Diapo 7: la rifampicine est un inducteur enzymatique du CYP 3A4. Les rifamycines sont très peu actives sur les ARN polymérases humaines d'où leur faible toxicité (sauf si utilisation de longue durée). Pour la suite du cours sur les rifamycines, rien de particulier n'a été ajouté... 3