Biologie cellulaire du 27 janvier

Biologie cellulaire du 27 janvier
La communication cellulaire.
Il y a entre 1013 et 1014 cellules chez l’être humain et 200 types cellulaires différents environs.
Pour que le tout ait une fonction coordonnée, il faut que ces cellules communiquent, il y a
donc des échanges en permanence entre tous ces types cellulaires. Ce n’est pas qu’un besoin
de communication, c’est un besoin physiologique puisque les cellules sont spécialisées, elles
produisent différentes substances qui vont être communiquer aux autres cellules de
l’organisme.
-Exemple des AA : La tyrosine est synthétisé uniquement dans le foie. La glutamine dans le
fois et les reins alors que ces 2 AA sont nécessaires à toute synthèse protéique donc utilisés
par tous les cellules de l’organisme. S’il n’y avait pas synthèse de ces AA, il n’y aurait plus de
vie cellulaire possible.
-Exemple de la glycémie = concentration de glucose dans le sang : quand elle augmente, elle
induit la synthèse et libération d’insuline par les cellules du pancréas. L’insuline, au niveau
des cellules adipocytaires et musculaires va augmenter l’absorption de glucose d’où une
diminution de la glycémie donc retour à la normal qui lève l’induction de l’expression de
l’insuline par le pancréas. Donc la glycémie reste constante.
-La cellule reçoit et émet de nombreux signaux en permanence donc ça implique des
structures de réception de ces messages (récepteurs) et les structures d’intégration c’est à dire
qu’une cellule peut recevoir 2 messages simultanée qui vont dans le même sens ou dans le
sens opposé donc la cellule va intégré et répondre de façon adapté à ces 2 messages.
-La communication est une nécessité physiologique pour un problème de coordination mais
c’est aussi et surtout une nécessité biologique car une cellule isolée qui ne reçoit aucun signal
meurt. En d’autre terme les organismes pluricellulaires comprennent des entités sociales.
Comme toujours les cellules tumorales sont l’exception à la règle.
-La cellule communique avec son environnement qui est : les autres cellules voisines ou
éloignées, la matrice extra cellulaire (ciment des cellules) et le milieu intérieur donc les
fluides aqueux dont la composition en PH et la composition ionique est très importante.
-Différents types de communication :
-les jonctions communicantes ou GAP qui mettent les cytoplasme des cellules voisines
en communication.
-les contacts directes entre les cellules par des structures spécialisées.
-les signaux diffusibles hydrophobe ou hydrophile qui sont organisés en système
endocrine, paracrine, autocrine et synaptique.
-L’ensemble de ces signaux induit des changements de l’activité cellulaire qui sont la
réponse biologique.
I/ Jonction communicante ou Gap jonction.
On voit ici deux cellules voisines, leurs membranes accolées au niveau de la jonction. Une
jonction Gap est le regroupement d’un certain nombres de structures qui fait entre 0,2 et 0,3
micromètre de diamètre. Entre 2 membranes il y a normalement un écart de 20 nm et au
niveau de la jonction GAP celui ci est réduit à 3nm. Chaque entité qu’on va décrire est une de
ces petites structures. Chaque particule est en faite un canal qui met en communication les 2
cytoplasmes des cellules voisines donc ici c’est un regroupement de plusieurs centaines de
canaux entre 2 cellules. Un canal est formé d’un connexon qui est une structure avec 6 entités
individuelles : 6 connexines. Le connexion est transmembranaire et en face de cette cellule un
autre cellule présente la même structure et 2 connexons ensemble forment un canal
transmembranaire. La fonction de ces canaux est de laisser passer certaines molécules d’un
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cytoplasme à un autre et la seule condition pour cela c’est qu’ils aient une taille assez petite :
de 100 à 1500 Dalton ; les grosses molécules ne passent pas donc il y a les ions, les
nucléotides, les AA isolés qui peuvent passer.
- Structure d’une connexine : Les connexines sont une famille de glycoprotéines
transmembranaires de 23 à 43 kDa. On les retrouve dans différents tissus, elles sont
différentes d’un tissu à l’autre. Pour donner un exemple on parle des cellules épithéliales qui
ont beaucoup de connexons mais il y en a aussi au niveau des neurones.
L’interaction entre les connexines est dépendante du calcium et ce sont des interactions
homophiles c’est à dire qu’une connexine entre en connexion avec une connexine de même
type. Sur la connexine, il y a les 2 extrémités dans la partie intracellulaire et 4 domaines
transmembranaires composés d’hélice alpha. A droite de la figure on voit un modèle pour
expliquer l’ouverture/fermeture du système avec un glissement des unités les unes par rapport
aux autres qui va obturer le canal, ce sont des structures régulables.
- Fonction : Faire communiquer 2 cytoplasmes donc ça sert au couplage métabolique de deux
cellules voisines donc faire passer des petites molécules ou un mouvement d’ion (courant
électrique). Ce qui passe sont les sucres, les AA, les nucléotides, l’ATP, l’AMP et surtout
l’AMPc qui est un second messager : c’est un élément de la réponse cellulaire donc quand une
cellule en produit elle va le faire passer dans les cellules voisines qui vont répondre au même
message de façon simultanée.
-On le retrouve au niveau des synapses électriques donc entre 2 neurones : dans ce cas la
communication synaptique est quasiment instantanée c’est donc adapté pour les systèmes
rapides comme dans la réponse au stress (retrouvé chez les insectes dans la fuite) et on le
retrouve dans le système nerveux central dans des zones de mémorisation.
-La synthèse et leur ouverture est réglé physiologiquement. Ca sert à la synchronisation des
contractions musculaires notamment l’utérus lors de l’accouchement : le myomètre synthétise
beaucoup de connexines juste avant l’accouchement et cette synthèse s’arrête juste après pour
favoriser la synchronisation des mouvements.
-L’ouverture et la fermeture du système se fait par un glissement des unités les unes par
rapport aux autres, elle se fait en réponse à certains paramètres physico-chimiques comme
l’augmentation de calcium intracellulaire : en effet si une cellule est lésé et qu’il y a une
brèche dans la membrane, le calcium va entrer et il faut pas que le désordre lié à cette brèche
se répercute sur les cellules voisines donc les connexons vont se fermer pour ne pas répandre
le problème.
-Mise en évidence des connexines en thérapeutique : Exemple de thérapie suicide : On
utilise une prodrogue qui est le Ganciclovir qui n’a aucun effet sur les cellules. Par contre s’il
est transformé par l’enzyme HSV tk (thymidine kinase du virus herpes simplex), il devient
mortel pour la cellule. En faite aucune cellule n’exprime cette enzyme donc on a d’abord une
phase où on fait exprimer cette enzyme par les cellules que l’on veut tuer donc on injecte le
gène correspondant dans un groupe de cellules qu’on veut tué. Ultérieurement on administrera
le ganciclovir qui ne sera transformé que dans ces cellules. Le ganciclovir va être phosphorylé
dans la cellule et la 1er phosphorylation est faite par HSV tk et il devient un analogue de la
guanosine triphosphate donc il entre en compétition avec la guanosine triphosphate lors de la
synthèse de l’ADN et il va bloquer le processus. Donc quand une cellule se divise, s’il y a du
ganciclovir phosphorylé, cette cellule va mourir par apoptose. On s’est aperçut qu’il n’est pas
indispensable de faire exprimer ce gène par toutes les cellules qu’on veut tuer : si un certain
pourcentage de la population tumorale exprime HSVtk, les cellules alentours vont aussi
mourir puisque le ganciclovir transformé en drogue toxique va ensuite circuler d’une cellule à
une autre par les jonctions GAP. Il y a pourtant un problème pour la thérapie : les cellules
tumorales ne sont pas coopératives c’est à dire qu’elles expriment souvent des connexines
mutées donc non fonctionnelles ou n’expriment pas de connexines donc pas de jonction entre
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les cellules et en réalité en majorité ce système ne peut pas être appliqué si on n’a pas modifié
la cellule.
- Expérience pour le démontrer chez la souris : Chez souris, on greffe des cellules
tumorales qui sont des cellules C6 de gliomes. Ces cellules expriment ou non HSV tk (on les
a modifié avant). Ensuite on traite ou non les souris avec le ganciclovir. On mesure ensuite le
volume des tumeurs que l’on va comparer d’un groupe à l’autre. Dans le 1er groupe il y a des
C6 normales, il y a un volume tumoral conséquent. Si on rajoute du ganciclovir il y a une
petite modification du volume mais pas significatif donc pas de différence. Si on rajoute que
des cellules qui expriment HSV tk mais sans ganciclovir la modification n’est pas
significative. Si les cellules expriment HSV tk et qu’on rajoute le ganciclovir le volume
tumoral est réduit. La différence entre les 2 dernières colonnes est une durée de traitement
avec ganciclovir.
- Autre représentation où survit des souris : Les cellules C6 normal avec le ganciclovir : il n’y
a pas d’effet donc il n’y a plus beaucoup de souris. A l’opposé les souris traitées et qui ont les
C6 tk survivent bien et en grand nombre.
- Représentation en RMN : C’est l’image de ce qui est dit précédemment.
II/ Molécules d’adhérence.
- Mise en évidence : On prends chez un embryon de vertébré des cellules de rétines ou des
cellules de foie. On les dissocie, on les marque : les rendre fluorescente et séparément (une
population rouge et une verte) et on les remets en contact en culture ensuite. On attends
quelques heures et là on observe que les cellules se sont ré associées en fonction de l’organe
d’origine. On montre donc qu’elles peuvent s’associer mais qu’en plus cette association est
spécifique, c’est une reconnaissance exclusive. Les structures responsables de cela sont les
molécules d’adhérences qui sont des molécules de surface qui ont une affinité pour les
composants de la cellule voisine. On les appel aussi CAM (molécule d’adhérence cellulaire).
Elles possèdent un domaine extra cellulaire qui permet la reconnaissance et fixation d’une
autre molécule ; une domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire qui sera en
relation avec le cytosquelette afin de pouvoir résister aux contraintes physiques.
1) Les cadhérines :
Dans l’exemple précédent, les molécules d’adhérence étaient des cadhérines (dépendantes du
calcium) qui sont des molécules homophiles qui interagissent uniquement entre elles. On dit
homo ou hétérophile en fonction qu’elles agissent entre elles et homo et hétéro type en
fonction que ça va associer des cellules de même type ou non. Donc précédemment c’était
homophile homotype. Les cellules hépatiques exprimaient la E cadhérine et les cellules
rétiniennes la N cadhérine. Pour que ces cellules se reconnaissent en fonction de l’origine, il
faut des molécules différentes d’une cellule à une autre : la E cadhérine sur les cellules
épithéliales, la N cadhérines sur les cellules d’origine nerveuse et la VE cadhérine sur les
cellules endothéliales. Ces cellules permettent une adhérence spécifique du type cellulaire.
Elles participent donc à l’assemblage tissulaire notamment au cours de l’embryogenèse.
Elles sont en permanence exprimées à la membrane (leurs expression est constitutive) et leur
activité est dépendant du calcium c’est à dire que si on rajoute à une culture cellulaire ou à un
tissu de l’EDTA (chélateur du calcium) on supprime la fonction des ces molécules et les
isolées.
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2) Les sélectines :
Reconnaissent des résidus glucidiques à la surface des protéines ou des lipides. C’est une
interaction hétérophile : protéine/sucre. Elles ne sont exprimés qu’après une activation
cellulaire donc leur expression n’est pas constitutive. Ce sont des molécules de signalisation
c’est à dire une fois qu’elles ont interagit avec leur substrat, elles vont envoyer un signal à la
cellule.
- Fonction : le recrutement des leucocytes au niveau d’une paroi vasculaire. En règle général
quand un vaisseau est normal, les leucocytes passent dans le vaisseau sans adhérer à la paroi.
Ici est représenté la paroi de l’endothélium (cellules endothéliales) et des sélectines sont ici
exprimés mais pas à la surface de la cellule, dans des vésicules dans la cellule donc non
fonctionnelles. Il s’agit ici d’une veinule post capillaire c’est à dire l’endroit où le recrutement
se fait le plus efficacement. Lorsqu’il y a une infection ou une lésion, le tissu réagit et il y a
une réaction inflammatoire : les éléments synthétisés alors sont le Il1 et le TNF qui sont les
agents pro inflammatoires principalement responsable du recrutement des lymphocytes. Sous
l’influence de l’Il1 et du TNF, les cellules endothéliales vont exprimer les sélectines à la
membrane et le recrutement peut alors commencer.
La 1er phase est la capture des lymphocytes : ceux ci circulent vite dans les vaisseaux et les
sélectines one une faible affinité pour leur ligant donc ne piègent pas d’un coup les leucocytes
donc il faut les freiner, les faire adhérer plus fermement afin qu’ils soient arrêter. Il y a
d’abord un premier contact, ensuite le rolling c’est à dire que le lymphocyte roule à la surface
du capillaire. Ensuite d’autres molécules entrent en jeux avec une adhérence plus ferme : les
intégrines qui vont définitivement figer le lymphocyte à la surface du capillaire et à partir de
là le lymphocyte peut entrer dans le tissu, c’est la diapédèse, pour aller au site
d’inflammation.
III/ FAS et FAS ligant (Fas L) : Contact cellulaire mais aucun rôle dans l’adhérence.
-Fas L est un membre de la famille des TNF ( = qui agit sur la cellule et qui va régler
l’équilibre survit/apoptose de cette cellule). C’est une protéine transmembranaire et existe
aussi sous forme soluble. Elle fait 278 AA et 40 kDa. En condition normal, il est exprimé par
les cellules lymphoïdes activées au niveau de l’œil, du testicule et du cerveau. En pathologie il
est exprimé par les cellules tumorales. Associé à Fas L il y a :
-Fas qui est une protéine transmembranaire et c’est une molécule qui fait partit de la famille
des récepteur du TNF. De 335 AA et 50kDa. Son expression est pleitrope c’est à dire que
toutes les cellules de l’organisme l’exprime.
-Représentation d’un système Fas/Fas-L au niveau d’une cellule effectrice immunitaire : un
lymphocyte et une cellule cible que le lymphocyte va devoir tuer. Le lymphocyte exprime
Fas-L et la cellule cible Fas. Lorsque ces deux composants entrent en interaction, il y a des
trimères qui vont se former et sous cette forme trimérique la molécule Fas est activé. Ensuite
il y a une cascade complexe dans laquelle entre en jeux les caspases qui conduit à l’apoptose
de la cellule cible. Fas-L est surtout connu dans son implication dans l’élimination des
cellules cibles du système immunitaire.
-Contre exemple : Implication du système Fas et Fas-L dans les privilèges immuns.
Si ce système permet aux cellules immunitaires de tuer leurs cibles, il permet aussi à d’autres
cellules de tuer les cellules du système immunitaire. Une privilège immun est un site où les
réponses immunitaires sont faibles ou absentes. Ce sont donc des sites où les greffe de tissus
prendront plus facilement. Les sites de privilèges immuns physiologiques sont l’œil, le
cerveau, le testicule, l’ovaire, l’utérus au moment de la grossesse pour ne pas rejeter le fœtus.
Cette propriété est associé au fait que ce sont des tissus très fragile : Si on pense au cerveau ou
à l’œil, on peut imaginer les dégâts que feraient une réaction inflammatoire dans ces tissus :
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on considère qu’il faut éviter l’inflammation donc on chasse les cellules immunitaires de ces
tissus c’est donc une faiblesse protectrice.
-Pour qu’il y ait rejet de greffe, il faut que les antigènes du greffon soient présenter au
système immunitaire de l’hôte. Medawar a démontré qu’il existait des sites de privilèges
immuns : il faisait des greffes de peau chez des lapins dans le cerveau. S’il immunisait le
lapin avant, la greffe était rejeter. S’il n’immunisait pas le lapin, la greffe n’était pas rejeter
Cela veut dire que lorsque le tissu est mis dans le cerveau, le cerveau n’est pas capable de
présenter l’antigène. Mais si le système immunitaire connaît déjà l’antigène, il est capable de
retrouver ce tissu même dans le cerveau. Il a démontré que les greffes dans le cerveau était
beaucoup plus efficace et duraient beaucoup plus longtemps que partout ailleurs, il a donc
définit les sites de privilèges immuns.
- Application de cette observation :
- Chez la souris MBP - - (KO) : n’exprime pas MBP qui est une protéine faisant partit de la
myéline qui est essentielle au fonctionnement du neurone. Chez ces souris on fait une greffe
de bulbe olfactif de souris normal MBP + + et non seulement la greffe n’est pas rejeter mais
des oligodendrocytes qui fabriquent la myéline vont migrer du greffon dans le cerveau de
l’hôte et myéliniser les neurones de l’hôte. Donc dans les sites de privilèges immuns on peut
faire des greffes cellulaires aisément et en 1994 chez des humains on a greffé du cerveau du
SNC d’embryon chez des patients atteints de Parkinson dont une partie du cerveau a
dégénérée et sur la période d’étude de 3 ans, des symptômes disparaissaient : les fonctions
étaient donc en partie réparées.
- Constitution de ce site de privilège immun : le cerveau. Il y a l’isolement du cerveau vis à
vis du reste de l’organisme et en particulier du système vasculaire. Il y a la barrière hémato
encéphalique qui est une structure particulière des vaisseaux qui va rendre « le cerveau
étanche » et elle va en particulier empêcher l’entrée des éléments immunitaires telles que les
anticorps, les protéines du complément indispensable à la réaction immunitaire. Donc il est
plus difficile d’avoir une réaction immunitaire dans le cerveau. Par ailleurs les cellules du
SNC expriment moins les protéines du CMH et peuvent donc moins présenter les antigènes.
Donc il est plus difficile d’initier une réponse immunitaire dans le cerveau. C’est un tissu où il
y a peu de recrutement de lymphocytes activés c’est à dire même en réponse à un stress
intracérébral, les leucocytes auront du mal à entrer dans le cerveau ou à effectuer leur fonction
L’expression de Fas-L par les cellules du SNC va empêcher les cellules lymphocytaires d’être
pleinement fonctionnelles : lorsqu’elles entrent dans le cerveau et qu’elles se trouvent au
contact étroit d’une cellule qui expriment Fas-L, ces cellules immunitaires risquent être
induites en apoptose.
- Autre privilège immun : Les cellules tumorales expriment aussi Fas-L quelques soit leur
origine. Donc lorsqu’un lymphocyte s’approche pour tuer la cellule tumorale, elle aussi
exprime Fas-L et généralement c’est la cellule tumorale qui l’emporte donc non seulement ne
va pas réussir à éliminer les cellules tumorales mais c’est celles ci qui vont éliminer le
système immunitaire qui est dirigé contre la cellule tumorale.
- Les cellules infectées par HIV expriment aussi Fas-L en réponse à une protéine de HIV qui
induit l’expression de Fas-L ce qui fait que quand les lymphocytes T4 viennent au contact des
cellules infectées, celles ci vont mourir donc c’est un système d’échappement de ces cellules
pathologiques au système immunitaire en utilisant les outils du système immunitaire.
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IV/ Substrats : SAM.
Ce sont les intégrines responsables de l’ancrage et de la signalisation.
-structure : un domaine extracellulaire permet la fixation du ligant donc de la matrice extra
cellulaire. Un intracellulaire qui est associé au cytosquelette de la cellule via des molécules
intermédiaires parmi lesquelles la FAK (kinase de l’adhérence focale) qui est une molécule
qui va engendrer un signal quand l’intégrine entre en relation avec la matrice extra cellulaire.
-La matrice extra cellulaire c’est des molécules de structures tel le collagène, fibronectine,
trombospondine et des protéoglycannes qui forment un gel hydraté.
-Ces interactions cellule/MEC permettent l’ancrage, la fixation des cellules, le déplacement
des cellules. Elles n’ont pas qu’un rôle physique mais module aussi la fonction cellulaire,
elles permettent à la cellule d’être renseigner sur son environnement/le substrat qui l’entoure
ce qui va conditionner à la fois la prolifération, la fonction, la survie ou la mort de la cellule.
En règle générale : une cellule qui n’est pas adhérente à un substrat meurt c’est l’anoikis c’est
à dire l’apoptose induite par l’absence d’ancrage.
-L’anoikis est là pour garantir qu’une cellule ne se retrouve pas au mauvais emplacement,
qu’elle soit éliminée lorsqu’elle est en dehors du tissu normal et l’exception c’est la cellule
tumorale qui ne pratique pas l’anoikis. En effet les cellules métastatiques : tumorales qui d’un
tissu migre vers un autre et se retrouvent dans un environnement qui n’est pas le leur avec des
molécules de la MEC qui sont différentes par exemple donc ne peuvent pas adhérer
correctement à la structure qui l’entoure mais pourtant elles vont continuer à survivre, à
proliférer et à former une tumeur secondaire.
-Exemple de l’importance des SAM : Voici des hépatocytes in situ dans le foie dont on
pourrait dire qu’ils sont confluents puisqu’ils sont associés les uns aux autres. Ils expriment
des gènes spécifiques du tissu qui fait leur fonction. Si on récupère ces cellules, qu’on les
dissocie et qu’on les mets en culture dans un milieu particulier le plus adapté possible à ces
cellules, on va les mettre sur un substrat. Le premier substrat ici est le collagène : on va
retrouvé de l’adhérence donc les cellules vont survivre par contre elles seront arrondis/pas la
structure de cellule hépatocytaire, elles vont proliférer alors qu’elles ne prolifèrent pas dans le
foie donc en gros elles perdent leur phénotype et leur fonction : elles vont cesser d’exprimer
les enzymes spécifiques et n’auront pas grand chose d’hépatocyte.
-Par contre si on les mets en culture sur de la laminine (une autre molécule de la MEC), on va
retrouvé des cellules adhérentes agrégées et quiescentes qui ne prolifèrent pas. Elles donc
conserver environ leur phénotype d’hépatocyte en culture.
-On montre donc que la matrice va conditionner la fonction cellulaire et elle conditionne :
-La survie cellulaire : ce sont des cellules endothéliales qu’on met en culture sur des
supports différents. Ici cellules mises en culture avant de commencer l’expérience et pendant
l’expérience le nombre de ces cellules, la survie est conservée. Par contre si on met en culture
les cellules sur de la BSA ( albumine sérique bovine) qui n’est pas un protéine d’adhérence de
la MEC, la survie des cellules diminue au fur et à mesure de l’expérience.
-Si on met les cellules sur du téflon où elles ne peuvent pas du tout adhérer, on la même chose
c’est à dire diminution progressive du nombre de cellules vivantes.
-Donc l’adhérence est nécessaire à la survie des cellules en culture.
-Ces mêmes cellules vont être mises en culture sur de la fibronectine (molécule de MEC) à
des doses croissantes sur le support et en parallèle il y a de la BSA. Sur la BSA, les cellules
restent rondes, le cytosquelette (marqué par l’actine) n’est pas organisé. Sur la fibronectine,
les cellules sont de plus en plus nombreuses au fond de la boite et qu’à la fin elles s’étalent sur
la boite et on voit ici le cytosquelette mis en évidence, les cellules sont bien étalées comme
des cellules endothéliales. Au fur et à mesure de l’augmentation de la fibronectine au fond de
la boite, les cellules survivent de mieux en mieux en culture.
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V/ Les signaux diffusibles
1) Hydrosoluble ou hydrophile : constitué de médiateurs locaux comme Il1, EGF et VEGF,
AA ou dérivés comme l’histamine, des neurotransmetteurs, la glycine, la noradrénaline,
l’acétylcholine, le Gaba. Il y a des hormones qui passent dans le sang, sont des protéines ou
des peptides en fonction de la taille. TRH c’est 3 AA.
2) Molécules liposolubles : ce sont des dérivés des stéroïdes ou les hormones thyroïdiennes.
3) Gaz : presque que le NO impliqué dans signalisation intercellulaire.
1) Molécules hydrophiles : véhiculés librement dans le milieu intérieur mais ne peuvent pas
passer la membrane plasmique qui est de nature lipidique ce qui implique l’existence de
structures à la membrane plasmique qui vont réceptionner ce médiateur et faire passer le
message du médiateur à l’intérieur de la cellule : c’est la transduction. Un récepteur est une
protéine à plusieurs domaines dont la partie extracellulaire fixe le médiateur et la partie
intracellulaire fait naître un signal dans la cellule. Les réponses cellulaires à ces facteurs
lipophobes ou hydrosolubles sont rapides parce qu’elles correspondent à l’activation ou la
modulation de l’activité d’enzymes ou de protéines déjà existantes dans la cellule ou de
canaux. Les réponses sont donc rapides et courtes.
2) Molécules hydrophobes : Ne circulent pas librement dans le milieu intérieur. Elles sont
associées à des protéines transporteurs qui vont les conduire jusqu’aux cellules cibles. Là le
médiateur sera libérer pour passer librement par diffusion à travers la membrane plasmique et
ce médiateur sera repris en charge par un transporteur dans la cellule. Généralement, les
médiateurs liposolubles vont se fixer à l’ADN via un récepteur et moduler l’expression de
gènes, en général induire l’expression de protéines ce qui fait que la réponse à ces médiateurs
est plus longue car il faut d’abord faire produire des protéines qui vont être responsables de
l’effet biologique. Si l’effet est plus long à venir, il est aussi plus long à persister car les
moyens d’arrêter cette signalisation vont être plus lent à ce mettre en place.
3) Le NO : est un médiateur qui a une vie très courte très << 1 seconde donc ne va jamais très
loin pour transporter son message : jamais une grande distance entre cellule émettrice et
cellule réceptrice. Il franchit librement la membrane plasmique et interagir avec une enzyme
cytosolique dont il va modifier l’activité. Le fait qu’il est une vie brève et qu’il agisse à faible
distance en fait un médiateur paracrine.
- Résumé de la vie d’un signal entre 2 cellules : La cellule émettrice va recevoir un signal
de son environnement ou un changement d’un paramètre vitale ; en réponse elle va synthétiser
ou libérer un médiateur (déjà présent dans vésicule), ce médiateur est transporté jusqu’à la
cellule réceptrice où il sera reconnu par un récepteur intracellulaire ou membranaire. Au cours
de ce transport il est en partie éliminer ce qui va permettre la fin du signal. Le message
reconnu est traduit en activité cellulaire, en réaction biochimique ce qui va constituer l’effet
biologique / la réponse cellulaire. Généralement une partie de la réponse cellulaire est
constitué par un message de rétrocontrôle qui va venir mettre fin au signal émit par la
première cellule. Il ne faut pas oublier les contacts physiques qui sont soit les jonctions GAP
ou les molécules d’adhérences qui vont également permettre à deux cellules de communiquer
de façon bien plus directe.
- Différents groupes pour les molécules de signalisation : En fonction de leur moyen d’action,
de la distance qu’ils parcours et du type cellulaire sur lequel ils agissent.
- Système endocrine : C’est un système de communication à distance, c’est une
diffusion systémique dans le sang donc c’est lent car doit diffuser au sein de l’organisme. Si le
message est dilué dans le sang, l’effet se fait à des concentrations très faibles donc la cellule
qui va répondre aura des récepteurs de forte affinité. Schéma : Une cellule endocrine libère le
facteur dans le milieu intérieur, lequel passe dans la circulation et être véhiculer dans
l’organisme donc toutes les cellules de l’organisme sont potentiellement en contact avec ce
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facteur, seules celles qui possèdent le récepteur correspondant vont répondre à ce signal. La
diffusion fait que le message est lent, prolongé et les concentrations c’est 10 -8 jusqu’à 10-12
molaires. Schéma 2 : Pour mettre en évidence la dilution du médiateur dans le sang ; il y a
différentes cellules endocrines qui vont produire et libérer un médiateur, l’ensemble de ces
médiateurs va circuler dans le sang et il y a un trie au final par les récepteurs exprimés par les
cellules réceptrices.
-Système paracrine ou autocrine : système de communication locale donc le
médiateur est libéré et agit sur une cellule voisine proche. S’il s’agit d’une cellule d’un
différent type c’est de la paracrinie, si c’est une cellule de même type ou la même cellule c’est
autocrinie. Il faut considéré la distance faible que parcourt le médiateur. La paracrinie peut
être considérer comme un dialogue cellulaire.
Schéma 1 paracrinie : En coupe un vaisseau avec l’endothélium et les cellules musculaires
associées. Le débit sanguin fait qu’il y a des contraintes physiques au niveau de
l’endothélium. Lorsque le débit sanguin augmente, les contraintes vont être réelles et on
appellera cela des forces de cisaillement. Les cellules endothéliales vont réagir à ces forces de
cisaillement, cela implique d’autres récepteurs qui vont être sensibles aux paramètres
physiques du flux sanguin. En tout cas la cellule endothéliale va produire du NO par la NO
synthase endothéliale, le NO va circuler librement dans les environs et va se retrouver dans la
cellule musculaire lisse qui va se relâcher (blocage de contraction) d’où une augmentation du
diamètre vasculaire qui met fin aux forces de cisaillement.
Schéma 2 : d’autocrinie et paracrinie. Une tumeur en position sous cutané chez une souris.
Les cellules tumorales vont produire de façon excessive l’EGF qui est le facteur de croissance
de l’épiderme. Ces cellules tumorales ne sont pas dépendantes de l’EGF mais ça va aider à
leur prolifération directement en réponse à l’EGF qu’elles produisent et généralement elles
sur expriment le récepteur correspondant. Ces cellules tumorales produisent aussi du VEGF
qui est un acteur central dans l’angiogénèse, qui va diffuser et lorsqu’il rencontre un vaisseaux
sanguin il le recrute donc il y aura développement de vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux
environnants qui vont se regrouper au niveau de la tumeur pour la vasculariser donc
croissance plus rapide.
Schéma 3 : (exemple à retenir). Lors de la présentation de l’antigène par une cellule
présentatrice à un lymphocyte Th. Cellules inversées sur le schéma. La cellule présentatrice
présente l’antigène par le biais du CMH2 ; l’antigène sera reconnu par le récepteur de la
cellule T ou TCR au niveau de la membrane du lymphocyte. Par ailleurs d’autres molécules
sont là juste pour assurer la contact correcte entre les 2 cellules le temps que l’antigène soit
présenté. Quand la cellule présentatrice est entré en contact avec le lymphocyte, elle
synthétise de l’interleukine 1 et le lymphocyte Th qui exprime le récepteur correspondant va
répondre à cette activation en produisant à la fois Il2 et le récepteur lui correspondant. Donc
c’est une boucle autocrine où Il2 va activé le récepteur de Il2 et ceci va induire la prolifération
des lymphocytes Th. Ce genre de boucle est potentiellement dangereuses puisqu’une
prolifération excessive n’est jamais bonne. Au bout d’une semaine après la présentation et la
production de l’Il2-R et de l’Il2 s’arrête naturellement et les lymphocytes cessent de
proliférer.
-Système de communication synaptique ou neuronal : C’est comme l’endocrinie un
système de communication à distance car l’influx peut parcourt une grande distance mais
c’est très rapide. La sécrétion du médiateur est brutal c’est à dire également rapide, la
concentration du médiateur va être élevé localement au niveau de la synapse et cette libération
est localisé au niveau de la synapse c’est à dire qu’il y a un environnement qui est fait pour
que le médiateur ne diffuse pas au delà de la synapse. Il y a des structures de dégradation ou
pour recapter le médiateur ce qui fait que dès qu’il est dans la synapse il disparaît. Le message
a bien sur eu le temps de passer mais ça fait que la cellule revient tout de suite à un état où
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elle peut être restimulé à nouveau : il peut y avoir une deuxième libération de médiateur et un
deuxième influx nerveux. Ce système implique : au niveau de l’élément post synaptique il y a
forcément des récepteurs et puisque ce récepteur est face à une molécule qui arrive
abondamment, le récepteur a généralement une faible affinité c’est à dire sensible qu’à de très
fortes concentrations de médiateur et cela contribue aussi à éteindre le signal même s’il en
reste encore un peu. Ca permet donc une activation en rythme des cellules pré et post
synaptiques ce qui est visible lors de la contraction musculaire.
-On parle de médiateurs solubles mais sont-ils réellement solubles ? Ca dépends.
La biodisponibilité : d’un facteur c’est la quantité du facteur qui est réellement fonctionnel
c’est à dire que si on libère 10 molécules d’Ach mais que 9 restent coincés quelque part, il n’y
aura pas d’effet et c’est ce à quoi correspond la crinopexie qui est une séquestration de
facteurs dans la matrice extracellulaire. Les éléments responsables c’est les protéoglycannes
essentiellement composé d’un cœur protéique et de GAG = chaîne non ramifiée de sucres. Ce
sont des chaînes de dimères. Retenir que ce sont des structures chargées et c’est la charge de
ces molécules qui fait qu’elles vont être hydrophile et c’est donc essentiellement au niveau
des protéoglycannes que la matrice apparaît comme un gel hydraté. Les charges négatives
vont aussi permettre à des médiateurs qui sont chargés positivement de se fixer à ces
structures et en voici une liste : le VEGF, le BFGF, le TGF bêta, le HGF est secondaire.
Cela permet de stocker des éléments de signal dans la matrice donc on peut se dire que c’est
de l’énergie perdu puisqu’on perds du signal mais en faite ça fait partie d’une régulation du
signal qui va être réellement stocker et qui sera rendu ultérieurement.
-L’exemple pour cela c’est l’angiogénèse : Une tumeur primaire va être irriguée au fur et à
mesure par le réseau vasculaire et c’est le naissance de celui ci qui est l’angiogénèse.
-Représentation de cette tumeur qui va produire des facteurs angiogéniques telles que le
VEGF qui va former un gradient diffusible et il y aura aussi un gradient figé c’est à dire
beaucoup de VEGF dans la matrice, un peu moins là. Au moment où des molécules de VEGF
vont arriver au niveau d’un capillaire ça va enclencher un processus angiogénique : les
cellules endothéliales vont proliférer et se diriger vers la tumeur en remontant ce gradient de
VEGF qui est dans la matrice. Il faut savoir que la cellule endothéliale, pour arriver jusque là,
dégrade la MEC, elle migre sur la MEC et en dégradant la MEC elle libère au fur et à mesure
le VEGF qui fait perdurer l’angiogénèse, continue à activer la cellule endothéliale pour
qu’elle continue sur sa voie.
 Récapitulatif : La cellule communique avec son environnement qui est la matrice
extracellulaire et les cellules voisines. Ces communications peuvent être placés en système
endocrine, paracrine, autocrine, ou synaptique. On va voir les récepteurs qui sont responsable
de la réponse biologique au niveau de la cellule.
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