Les Bonnes Pratiques Cliniques
publicité
Recherche clinique : La réglementation INTRODUCTION La recherche clinique ne peut se concevoir en dehors du cadre strict de la Loi. Les nombreux textes réglementaires et législatifs nationaux et internationaux existants font référence à l’éthique évoquée lors du procès de Nuremberg après la seconde guerre mondiale, mais proviennent essentiellement de la déclaration d’Helsinki de 1964. Les dénominateurs communs de ces référentiels sont : le respect de la personne la pertinence de la recherche la qualité de la recherche Ces lois et règlements constituent un progrès majeur pour la qualité scientifique des essais cliniques et pour la protection des personnes même si en contrepartie, ils accroissent les difficultés de réalisation dues à des coûts et des contraintes importants. Les référentiels : Loi de Santé Publique : Loi N°2004-806 du 9 août 2004. Elle remplace la Loi N°881138 du 20 décembre 1988 modifiée dite « Loi Huriet-Sérusclat », relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales. Circulaire N°DGS/SD1C/2005/123 du 7 mars 2005 relative à l'entrée en vigueur des dispositions relatives aux recherches biomédicales issues de la loi n°2004-806 du 9 août 2004. La Directive européenne : Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres, relatives à l’application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain. CNIL : Loi Informatique et Liberté n°78-17 du 6 janvier 1978, modifiée par les lois n°94-548 du 1er juillet 1994, n°2002-303 du 4 mars 2002 et n°2004-801 du 6 août 2004, relative à la protection des personnes physiques à l'égard des traitements de données à caractère personnel. 769797163 Page 1 sur 24 17/04/2017 Lois Bioéthiques : Lois n°94-653 et n°94-654 du 29 juillet 1994 relatives au don et à l’utilisation des éléments et produits du corps humain, à l’assistance médicale, à la procréation et au diagnostic prénatal. Loi n°2004-800 du 6 août 2004 concernant les collections d'échantillons biologiques humains. Les Bonnes Pratiques Cliniques : Elles représentent "l’ensemble des dispositions à mettre en place pour la planification, la mise en œuvre et le rapport d'un essai clinique portant sur le médicament afin de garantir que les données sont crédibles, que les droits et la sécurité des personnes participantes, ainsi que la confidentialité des informations qui les concernent sont protégés". La décision intitulée “Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain” du 24 novembre 2006 a été publiée au Journal officiel du 30 novembre 2006. Cette “décision BPC” est devenue le texte opposable en France, en remplacement des bonnes pratiques cliniques paru au bulletin officiel n°87-32bis. ICH (International Conférence on Harmonisation) : Conférences organisées entre l’Europe, le Japon et les Etats-Unis dans le but d’harmoniser les recommandations en matière d’essais cliniques. La déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale 769797163 Page 2 sur 24 17/04/2017 La Loi de Santé Publique sur la Recherche Biomédicale Après la publication de la Loi de Santé publique en août 2004, de son décret d’application en avril 2006 et des arrêtés en mai 2006, la directive européenne 2001/20/CE sur les essais cliniques de médicaments est applicable dans son intégralité depuis le 27 août 2006. Cette loi concerne toutes « les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ». En résumé : La loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 dite « Loi Huriet-Sérusclat » qui constituait le texte de référence en France, a fait l’objet de modifications et est maintenant remplacée par la nouvelle loi de Santé Publique N°2004-806, Livre 1, Titre 2, chapitres I à VI. Cette Loi ne mentionne plus les termes « essais » ou « expérimentations » mais utilise la dénomination « recherche biomédicale ». Elle intègre les dispositions législatives, réglementaires et administratives de la Directive européenne 2001/20/CE. Par contre son champ d’application est plus large que celui requis par la Directive européenne qui s’intéresse uniquement aux essais cliniques sur les médicaments. Une circulaire (DGS/SD1C/2005/123 du 7 mars 2005) est venue préciser les dispositions de la loi qui sont applicables immédiatement. Les premiers décrets d'application (décret n°2006-477) sont parus le 26 avril 2006. A noter que les essais qui auraient été soumis à l’Afssaps (c’est-à-dire, selon les cas déclarés à l’Afssaps ou autorisés par l’Afssaps) conformément aux dispositions antérieures de la Loi Huriet-Sérusclat, se poursuivent selon ce régime. Ainsi, les essais ayant fait l'objet d'un avis (favorable ou défavorable) d’un CCPPRB et d'une déclaration/autorisation auprès de/par l’Afssaps avant le 27 août 2006, restent régis par l'ancienne législation. Par conséquent, les modifications substantielles de ces essais et les déclarations d’effets indésirables seront adressés conformément aux dispositions de la loi Huriet-Sérusclat et ne sont pas soumis au paiement de la taxe. 769797163 Page 3 sur 24 17/04/2017 Le champ d’application de la loi - Définitions La loi s’applique à toutes les recherches dites "interventionnelles". Ces recherches biomédicales sont organisées ou pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales (article L.1121-1). Les recherches "non interventionnelles" ne rentrent pas dans le cadre de la loi. Ces essais sont définis comme étant des recherches au cours desquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance (article L.1121-1). Les principes généraux de la loi Le promoteur est le principal interlocuteur des autorités de Santé et du Comité de Protection des Personnes (CPP). Il prend l'initiative de la recherche, il en assume la gestion et il vérifie que le financement est prévu (article L.1121-1). Ainsi, le promoteur prend en charge l'intégralité des démarches réglementaires. Le démarrage des essais cliniques nécessite l'avis favorable du CPP, et l'autorisation de l'autorité compétente (AFSSAPS). Cette Loi offre la possibilité au promoteur d’effectuer une soumission en parallèle du dossier au CPP et à l’AFSSAPS (article L.1121-4). Le CPP n’est plus consultatif mais émet un avis délibératif indispensable à la réalisation de l’essai. Il dispose de nouvelles attributions et émet un avis sur la pertinence de la recherche, sa conception scientifique et notamment sa méthodologie. Sa constitution se trouve modifiée avec notamment l'intégration de représentants d'associations de patients en son sein. La balance « bénéfice/ risque » est évaluée. Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur l'être humain si le risque prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche est hors de proportion avec le bénéfice escompté pour ces personnes ou l'intérêt de cette recherche (article L.1121-2). Les bénéfices individuels et collectifs susceptibles d'être attendus, devront être mis en balance face aux risques prévisibles tant au niveau collectif qu'individuel. Les participants pourront être indemnisés en compensation des contraintes subies. L'examen médical préalable devient obligatoire, ainsi que l'affiliation à un régime de sécurité sociale (article L.1121-11). Ils ne pourront pas participer simultanément à plusieurs recherches, sauf nécessité absolue. Les participants pourront être informés des résultats de la recherche, s'ils le souhaitent. L'autorisation de lieu est attribuée par l'autorité compétente pour une durée limitée pour un certain type de recherche. 769797163 Page 4 sur 24 17/04/2017 Le régime de responsabilité est unifié sur le régime de responsabilité pour faute. Les règles de protection des personnes sont clarifiées. 1. 1. Simplification et harmonisation des conditions de participation à la recherche biomédicale, des personnes vulnérables 2. 2. Adaptation des règles de consentement pour les personnes hors d'état d'exprimer leur consentement En situation d’urgence, la loi permet le recueil du consentement de la personne de confiance, de la famille ou d’un proche. Elle prévoit par ailleurs l’instauration d’un délai de réflexion dans le recueil du consentement pour le participant en fonction des risques liés à la recherche. Pour les mineurs, elle allège les modalités pratiques de recueil du consentement en permettant la signature d’un seul parent dans le cadre de recherche comportant des risques et contraintes négligeables. Mise en place d’un répertoire public des recherches biomédicales thérapeutiques gérée par l'AFSSAPS ; et de bases de données européennes (EudraCT, EUDRAVIGILANCE) gérées par l'Agence Européenne d'Evaluation des Médicaments. Ces bases de données sont en anglais, utilisent un codage spécifique, et sont accessibles uniquement aux autorités compétentes des Etats membres, à l’AFSSAPS et à la Commission. La Directive européenne La Directive (2001/20/CE) du Parlement Européen et du Conseil du 4 avril 2001, vise à harmoniser les législations européennes en matière d’essais cliniques sur les médicaments. Les dispositions sont transposées dans les textes législatifs de tous les états membres. En France, cette transposition est effective depuis le 30 juillet 2004. Définition Directive : acte liant les Etats membres destinataires quant au résultats à atteindre, tout en laissant le choix des moyens et de la forme. Objectifs Harmonisation dans l’Union Européenne : 769797163 Page 5 sur 24 17/04/2017 - Protection des personnes Qualité des essais et des médicaments (BPC, BPF) Facilitation : procédures, délais, documents Echanges d’information : bases de données européennes Historique de la transposition de la Directive européenne en France : Novembre 2002 : questionnaire de la CNCP à propos de la mise en application de la Directive. La Conférence nationale des CCPPRB a adressé à ces membres le 5 novembre un questionnaire en 15 points afin de recueillir leur avis sur les conditions d'application de la directive européenne 2001/20/EC, ceci en vue de préparer une réunion de travail européenne à Bruxelles le 2 décembre 2002. Avis n°79 du CCNE (Comité Consultatif National d’Ethique, septembre 2003) : un nouveau cadre éthique pour la recherche sur l’homme. Diffusion d’un avant projet (LOSP, Loi d’Organisation de Santé Publique) révisant la Loi par la DGS (septembre 2003) Assemblée générale / Sénat (octobre 2003) : projet de loi « les grands principes » Mise en place par l’AFSSAPS, à titre expérimental, d’une procédure d’autorisation pour les essais de phase I (novembre 2003 – avril 2004). La nouvelle Loi de santé publique, intégrant la partie sur la recherche biomédicale, a été discutée et adoptée en deuxième lecture à l’Assemblé Nationale et au Sénat, le 30 juillet 2004. Parution au journal officiel de la Loi N°2004-806 le 11 août 2004 (Recherches biomédicales : modification du chapitre Ier du titre II du livre Ier de la première partie du code de la santé publique). Décrets d’application en cours de parution Champ d’application La présente directive fixe des dispositions spécifiques concernant la conduite des essais cliniques, y compris des essais multicentriques, effectués sur des êtres humains et portant sur des médicaments. Tous les essais cliniques, y compris les études de bioéquivalence et de biodisponibilité sont conçus, mis en œuvre et notifiés conformément aux principes des bonnes pratiques cliniques. Remarque : la présente directive ne s’applique pas aux essais non-interventionnels (actes pratiqués de façon habituelle, produits de santé utilisés de façon habituelle, étude ne comportant aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance) 769797163 Page 6 sur 24 17/04/2017 Principaux changements 1. Remplacement de l’actuel régime de déclaration par un régime d’autorisation Démarrage des essais cliniques de médicaments avec l’aval du Comité de Protection des Personnes (CPP) et l’autorisation de l’AFSSAPS. La directive offre la possibilité au promoteur d’effectuer une soumission en parallèle du dossier au CPP et à l’autorité compétente, sous un numéro commun. Le CPP émet un avis motivé décisionnaire indispensable à la réalisation de l’essai. Il émet un avis sur la pertinence de la recherche, sa conception scientifique et notamment sa méthodologie. La loi prévoit aussi la mise en place de comités nationaux spécialisés agréés pour une durée déterminée. Délai maximum de réponse : 60 jours pour démarrer l’essai 35 jours pour une modification substantielle En absence de réponse de l’administration, l’essai peut commencer. Ce délai peut être reconduit une fois en cas de demande d’information complémentaire. 2. Suppression de la distinction entre « Recherches avec bénéfice individuel direct (BID) » et « Recherches sans bénéfice individuel direct (SBID) » Evaluation uniquement de la « Balance bénéfice-risque » pour la personne participant à la recherche. 3. Unification du régime de responsabilité pour faute alors qu’auparavant l’on distinguait la responsabilité pour risque (essai sans BID) et la responsabilité pour faute (essais avec BID). 4. Clarification des règles de protection des personnes, notamment en ce qui concerne le recueil de leur consentement ou celui de leur représentant légal. Tout protocole étant fondé sur le consentement, la loi permet le recueil du consentement de la personne de confiance, de la famille ou d’un proche. 5. Mise en place d’un répertoire public des recherches biomédicales thérapeutiques en cours, et de bases de données européennes (EUDRACT, EUDRAVIGILANCE). Ces bases de données seront en anglais, utiliseront un codage spécifique, et seront accessibles uniquement aux autorités compétentes des Etats membres, à l’agence et à la Commission. Le nouveau système de pharmacovigilance de l’Union Européenne est accessible sur le site de l’EMEA à l’adresse suivante : http://www.eudravigilance.org 6. Le promoteur est défini comme celui qui « assure la gestion » des essais. L'application de la nouvelle directive européenne nécessite une professionnalisation accrue des directions de la recherche. 769797163 Page 7 sur 24 17/04/2017 Texte de la directive 2001/20/CE Le texte de la Directive Européenne 2001/20/CE est disponible sur le site de l’AFFSSAPS : http://afssaps.sante.fr sur http://europa.eu.int Les Bonnes Pratiques Cliniques « Ensemble de dispositions qui garantit la qualité dans la conduite d'un essai, le recueil des résultats, les droits et la sécurité des personnes participantes, ainsi que la confidentialité des informations » Les bonnes pratiques cliniques sont des référentiels spécifiques à l’activité de recherche clinique. Le texte est destiné aux promoteurs et aux investigateurs pour les essais cliniques de médicaments. Il définit les grands principes permettant de garantir la qualité des données recueillies lors des essais d’une part, et le respect de l’éthique d’autre part. Les bonnes pratiques cliniques ne visent pas à apprécier la valeur scientifique intrinsèque d’une étude. Les bonnes pratiques cliniques concernent essentiellement l'industrie pharmaceutique, mais aussi toutes les parties qui contribuent à produire des données cliniques en vue de l'enregistrement de médicaments. Elles s'appliquent aux phases I à IV de développement des médicaments. Ces principes peuvent être appliqués plus largement par toute personne entreprenant des études expérimentales chez l'homme. En France : Le premier texte des Bonnes Pratiques Cliniques a été publié en 1987 (Bulletin Officiel du Ministère des affaires sociales et de l'emploi n°87-32 bis). Elles précisent les responsabilités respectives du promoteur, de l’investigateur et du comité d’éthique, et supposent la mise en place d’un ensemble de contrôles adaptés. Un article de Loi stipule l’obligation de les utiliser dans le cadre des essais thérapeutiques (article R5118 du décret du 27 septembre 1990). La décision intitulée “ Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain ” du 24 novembre 2006 a été publiée au Journal officiel du 30 novembre 2006. Cette “ décision BPC” est devenue le texte opposable en France, en remplacement des bonnes pratiques cliniques. Cette décision représente une évolution réglementaire dont tous les acteurs en recherches biomédicales doivent intégrer l’objet et les exigences. 769797163 Page 8 sur 24 17/04/2017 En Europe, la directive visant à harmoniser les procédures réglementaires en matière de recherche biomédicale est applicable depuis le 1er janvier 1992 (directive n°91-507 de la commission du 19 juillet 1991). Une nouvelle Directive (2001/20/CE) datée du 4 avril 2001 a été adoptée par le Parlement et le Conseil européens. Elle concerne le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain. (Journal officiel n° L 121 du 01/05/2001 p. 0034 – 0044) 769797163 Page 9 sur 24 17/04/2017 Les ICH (International Conference on harmonisation) La conférence Internationale d’Harmonisation date de 1989. Elle regroupe les autorités d’enregistrement de l’Union Européenne, du Japon et des Etats-Unis ainsi que des experts de l’industrie pharmaceutique, dans le but d’étudier les aspects scientifiques et techniques de l’enregistrement des médicaments. En 1996 est adoptée la note explicative ICH E6 relative aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) reprenant 2 addenda déjà en vigueur (Addendum à la brochure de l'investigateur - mars 1995; Addendum aux documents essentiels pour le contrôle des essais cliniques - octobre 1994). Cette note explicative est approuvée par le Code de la Santé Publique le 17 juillet 1996, et rentre en vigueur pour les essais débutant après le 17 janvier 1997. Elle reprend les principes d’un comité d'éthique indépendant, définit les fonctions et responsabilités des investigateurs et des promoteurs d'essais cliniques, ainsi que le contenu du protocole d'un essai (Note for guidance on good clinical practices : consolidated guideline 1.5.96 CPMP/ICH/135/95). Objectifs Tenter une uniformisation mondiale des moyens techniques et réglementaires nécessaires pour l’enregistrement des médicaments. Atteindre un consensus sur les BPL, BPC, BPF. Développer des standards communs applicables à la recherche clinique pour les USA, le Japon et l’Europe. Principaux thèmes de travail Qualité (Q, ICH Quality topic, exemple : Q2B, Validation of analytical procedures : methodology) Sécurité (S, ICH Safety topic, exemple : S3B, Pharmacokinetics : Guidance for repeated doses) Efficacité (E, ICH Efficacy topic, exemple : E6, Good Clinical Practice, Consolidated guideline) Multi-thématiques (M, ICH Multidisciplinary topic, exemple : M3, Timing of preclinical studies in relation to clinical trials) 769797163 Page 10 sur 24 17/04/2017 Les Lois Bioéthiques « Lois relatives au respect du corps humain, au don et à l’utilisation des éléments et produits du corps humain, à l’assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal bioéthique » Promulgation en juillet 1994 des premières lois de bioéthique : la loi n° 94-548 du 1er juillet 1994 relative au traitement des données nominatives ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé et modifiant la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés, la loi n° 94-653 du 29 juillet 1994 relative au respect du corps humain, et loi n° 94-654 du 29 juillet 1994 relative au don et à l'utilisation des éléments et produits du corps humain, à l'assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal. Promulgation le 6 août 2004 de la loi n° 2004-800 relative à la bioéthique. Ces Lois définissent les grands principes éthiques du respect du corps humain : sa primauté, sa dignité, son inviolabilité, et son intégrité. Le Comité Consultatif National d’Ethique (CCNE) pour les sciences de la vie et de la santé a pour mission de donner des avis sur les problèmes éthiques et les questions de société soulevés par les progrès de la connaissance dans les domaines de la biologie, de la médecine et de la santé. Créé par un décret du Président de la République en 1983, c'est une autorité indépendante composée d'un Président, d'un Président d'honneur et de 39 membres. Principaux changements liés à la loi du 6 août 2004 Le clonage, reproductif ou thérapeutique, est interdit. Il constitue un "crime contre l'espèce humaine", puni de 30 ans de réclusion criminelle et de 7.5 millions d'euros d'amende. La recherche sur l'embryon et les cellules embryonnaires est en principe interdite. Par dérogation, les recherches peuvent être autorisées "lorsqu'elles sont susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs à la condition de ne pouvoir être poursuivies par une méthode alternative d'efficacité comparable, en l'état des connaissances scientifiques". L'importation et l'exportation des éléments et produits du corps humain, sont autorisés. Elles doivent poursuivre une fin médicale ou scientifique, ou être menées dans le cadre de procédures judiciaires conformément aux dispositions applicables à celles-ci. 769797163 Page 11 sur 24 17/04/2017 Le cercle des personnes pouvant procéder à un don d'organe pour une greffe est élargi. Les dons sont par définition anonymes et gratuits. La brevetabilité est autorisée pour "une invention constituant l'application technique d'une fonction d'un élément du corps humain". La loi définit la notion de collection de ressources biologiques humaines. Elle encadre les activités de conservation et de préparation à des fins scientifiques, des éléments du corps humain, en imposant au responsable de cette activité de la déclarer, lorsqu'elle est mise en œuvre pour les besoins de ces projets de recherche, ou bien d'obtenir une autorisation, lorsqu'elle est mise en œuvre en vue d'une cession de ces éléments. L'utilisation secondaire est désormais explicitement envisagée et encadrée. Les CPP (Comité de Protection des Personnes) devront se prononcer sur les créations de biothèques (art L1123-7 de la loi n°2004-806 du 6 août 2004). Une Agence de la biomédecine a été créée. Etablissement public administratif de l'Etat, placé auprès du ministre de la Santé, elle est compétente dans les domaines de la greffe, de la reproduction, de l'embryologie et de la génétique humaines. Elle a notamment pour missions de participer à l'élaboration et à l'application de la réglementation et des règles de bonne pratique ; de suivre, d'évaluer et de contrôler les activités médicales et biologiques relevant de sa compétence ; d'agréer les praticiens et les protocoles de recherche. Les prélèvements ne peuvent être effectués que dans des établissements de santé autorisés. La loi de bioéthique sera réexaminée par le Parlement dans un délai de cinq ans suivant son entrée en vigueur. Champ d’application dans le cadre d'une recherche biomédicale Prélèvements sur des personnes vivantes : 2 cas de figures peuvent se présenter : 1- 1Prélèvements réalisés dans le cadre d’une prise en charge habituelle (fonds de tube, pièces opératoires, …) Si examen des caractéristiques génétiques d'une personne : obligation du recueil du consentement écrit. Si pas d'examen des caractéristiques génétiques de la personne : obligation d'informer la personne de cette autre fin. 2- 2- Prélèvements réalisés spécifiquement pour un projet de recherche biomédicale : projet relevant de la loi Huriet modifiée par la loi n°2004-806 769797163 Page 12 sur 24 17/04/2017 du 6 août 2004, obligation du recueil du consentement écrit obligatoire, et d'une demande d'autorisation auprès de la CNIL. Prélèvements sur des personnes décédées : possible uniquement si la personne a fait connaître son accord de son vivant ou bien si la famille peut témoigner de la volonté du défunt. Examen des caractéristiques génétiques d'une personne : Ne peut être entrepris qu'à des fins médicales ou de recherche scientifique, Obligation de recueillir le consentement exprès de la personne par écrit préalablement à la réalisation de l'examen, après qu'elle a été dûment informée de sa nature et de sa finalité, Le fait de procéder à l'examen des caractéristiques génétiques d'une personne à des fins autres que médicales ou de recherche scientifique, sans avoir recueilli son consentement, est puni d'un an d'emprisonnement et de 15000€ d'amende. Les Collections de Ressources Biologiques Humaines D'après l'article L1243-3 du code la santé publique, les termes "collections d'échantillons biologiques humains" désignent la réunion, à des fins scientifiques, de prélèvements biologiques effectués sur un groupe de personnes identifiées et sélectionnées en fonction des caractéristiques cliniques ou biologiques d'un ou plusieurs membres du groupe, ainsi que les dérivés de ces prélèvements. La constitution d'une collection nécessite la délivrance d'une autorisation par le ministre chargé de la recherche, après avis du CCTIRS (Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé). Le don doit avoir pour finalité un usage scientifique et, avoir été effectué avec le consentement de la personne, nécessairement éclairée par une information préalable. La mise en place d'une collection, constituée d'éléments du corps humain et de données qui les décrivent, est assortie d'obligations visant à garantir la protection des personnes concernées, contre toute atteinte corporelle ou à leur vie privée, à assurer la sécurité des utilisateurs et la protection de l'environnement. Les centres de ressources biologiques (CRB) se composent de prestataires de services et de centres de conservation de cellules vivantes, de génomes d’organismes, et d'informations sur l'hérédité et les fonctions des systèmes biologiques. Les CRB détiennent des collections d'organismes cultivables (microorganismes, cellules végétales, animales et humaines, par exemple), des parties réplicables de ces organismes (par exemple, génomes, plasmides, virus, ADNc), des organismes viables mais pas encore cultivables, des cellules et des tissus ainsi que des bases de données contenant des informations moléculaires, physiologiques et structurelles sur ces collections, et la bio-informatique qui leur est associée. 769797163 Page 13 sur 24 17/04/2017 Toutes les collections contiennent de l'ADN, permettant ainsi d'avoir accès aux données génétiques de la personne. Cette perspective pose ainsi la question des conditions de recueil des échantillons et de l'exploitation des informations, c'est à dire de confidentialité, de respect de la vie privée et des principes de consentement éclairé. Dans la pratique : Les collections existantes ont été crées dans diverses situations, et recouvrent une multitude de pathologies, de populations, et de finalités. Ces collections ont toutes des contraintes techniques et des préoccupations légales communes : elles contiennent toutes des produits issus du corps humain (potentiellement dangereux), et détiennent des informations à caractère personnel confidentielles sur les personnes concernées. La collecte : 1. 1. Le prélèvement a lieu au cours d'un acte de soin, et le médecin souhaite conserver l'excédent de fluide ou des restes de pièces opératoires : la personne concernée doit recevoir une information sur cette utilisation et ne pas s'y opposer. 2. 2. Le prélèvement a lieu dans le cadre d'un protocole de recherche biomédicale : le protocole doit avoir été examiné par un CCP, et la personne concernée doit recevoir une information et signer un consentement. 3. 3. Le prélèvement peut être réalisé dans un but purement à visée scientifique. Le consentement : Tout prélèvement suppose le consentement de la personne concernée, après qu'elle ait reçu une information claire et précise. Il est révocable à tout moment. Dans le cadre d'un protocole de recherche biomédicale ou, d'un examen des caractéristiques génétiques d'une personne ou de son identification par empreintes génétiques à des fins de recherche scientifique, ce consentement devra obligatoirement être donné par écrit. Le consentement doit préciser la finalité du prélèvement et l'utilisation éventuelle à d'autre fins médicale ou scientifique. La confidentialité des données : Les données à caractère personnel du donneur, sont caractéristiques de chaque échantillon. Sans ces données, l'échantillon ne présente aucun intérêt. La nature de ces données est très variable, en fonction de la collection. La confidentialité de ces données est assurée par le secret professionnel et médical. La mise en œuvre d'un traitement de données à caractère personnel est encadré par la loi n°78-17 "Informatique et liberté" du 6 janvier 1978. Toute collecte de données à caractère personnel, nécessaire à la constitution d'une collection, devra faire l'objet d'une demande d'autorisation auprès de la CNIL 769797163 Page 14 sur 24 17/04/2017 La conservation : Les modalités de prélèvement, de transport, de transformation et de stockage vont conditionner l'utilisation future des échantillons Importation et conservation de cellules souches (Décret n°204-1024 du 28 septembre 2004) Les dispositions du présent décret s'appliquent à l'importation à des fins de recherche de cellules souches embryonnaires, aux protocoles d'étude et de recherche portant sur ces cellules souches embryonnaires importées ainsi qu'à la conservation de ces cellules souches embryonnaires importées. Ces cellules doivent avoir été prélevées sur des embryons conçus in vitro, et que le consentement du couple dont les embryons sont issus, a été obtenu préalablement. L'établissement ou l'organisme doit être titulaire d'une autorisation délivrée par le Ministère de la Recherche et de la Santé, et de l'avis favorable du comité ad hoc. Cette autorisation est valable cinq ans. Un rapport d'activité sur l'étude ou la recherche entreprise doit être transmis annuellement au ministre chargé de la recherche et de la santé. Les établissements ou organismes autorisés doivent tenir un registre des cellules souches embryonnaires qu'ils détiennent. La CNIL « Commission nationale informatique et liberté » Tout traitement de données à caractère personnel, ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé doit faire l’objet d’une demande d’autorisation auprés de la CNIL. (Loi n°78-17 du 6 janvier 1978 modifiée par les lois n°94-548 du 1er juillet 1994, n°2002-303 du 4 mars 2002 et n°2004-801 du 6 août 2004). 769797163 Page 15 sur 24 17/04/2017 Les missions de la CNIL - Recenser les fichiers, Contrôler les informations, Réglementer , Garantir le droit d’accès et de rectification, Instruire les plaintes, Informer. La CNIL veille à ce que les traitements soient effectués conformément à la loi. A cet effet, des missions de vérification peuvent être organisées (articles 19 et 44). Quelques définitions CNIL : Commission Nationale Informatique et Liberté, autorité administrative indépendante chargée de veiller à la protection des données à caractère personnel et au respect de la loi. CCTIRS : Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé, comité chargé d'émettre un avis dans le cas où des données à caractère personnel sont susceptibles d'être reçues ou transmises hors du C.H.U. de Montpellier. Donnée à caractère personnel : toute information relative à une personne physique identifiée, ou qui peut être identifiée directement ou indirectement. Donnée directement nominative : toute donnée qui comporte le nom de la personne physique. Donnée indirectement nominative : toute donnée susceptible de permettre d’identifier une personne physique sans que son nom apparaisse en clair (exemples : numéro de sécurité sociale, n° matricule ou code renvoyant à une liste nominative de référence, initiales du nom et du prénom…). Traitement de données à caractère personnel : toute opération ou tout ensemble d’opérations portant sur de telles données, quel que soit le procédé utilisé, telles que la collecte, l’enregistrement, l’élaboration, la modification, la conservation et la destruction, ainsi que tout ensemble d’opérations de même nature se rapportant à l’exploitation de fichiers ou de bases de données, et notamment les interconnexions ou rapprochements, consultations ou communications. Fichier de données à caractère personnel : tout ensemble structuré et stable de données à caractère personnel accessibles selon les critères déterminés. 769797163 Page 16 sur 24 17/04/2017 Procédure simplifiée : procédure permettant l'obtention d'un avis et d'une autorisation pour l'ensemble des recherches biomédicales satisfaisant à certaines conditions. Procédure normale : procédure s'appliquant aux recherches biomédicales ne rentrant pas dans le cadre de la procédure simplifiée. Champ d’application de la loi Sont concernés par la loi, les projets de recherche biomédicale qui nécessitent : Le recueil et la transmission de données directement ou indirectement nominatives, Le recours à des fichiers pour le traitement de ces données. Exemples : épidémiologie, recherche biomédicale (essai pharmacovigilance, constitution et/ou utilisation d'une échantillothèque. clinique), Attention : Un fichier de recherche ne saurait être considéré comme anonyme au seul motif qu’il ne comporte pas de nom. Les dispositions de la loi « Informatique et Libertés » s’appliquent dès la phase de collecte des données et non pas seulement lors de la mise en œuvre de fichiers informatiques pour le traitement des données : en particulier vous ne pouvez débuter votre recherche et le recueil des données à caractère personnel, que dans la mesure où vous avez obtenu l’autorisation de la CNIL. La procédure normale Si l’auteur du fichier est amené à mettre en oeuvre des fichiers directement ou indirectement nominatifs, il doit : 1. Recueillir l’avis favorable du Comité Consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche dans le domaine de la santé. L’avis du Comité Consultatif est nécessaire uniquement si des données sont échangées avec l’extérieur (étude multicentrique, équipe collaboratrice extérieure, …) quel que soit le support utilisé (disquette, papier, …). Le formulaire CERFA de déclaration du système informatique contient la description du matériel, du logiciel, et des protections destinées à assurer la confidentialité des données. Le Comité Consultatif dispose d'un délai d’un mois pour notifier son avis. 2. Recueillir l’autorisation auprès de la CNIL, qui dispose d'un délai de deux mois, renouvelable une fois, pour notifier son autorisation. A défaut de décision dans ce délai, son silence vaut décision de rejet. 769797163 Page 17 sur 24 17/04/2017 Le formulaire CERFA doit être accompagné du protocole, de l’avis rendu par le CCP, de l’avis éventuel rendu par le Comité Consultatif. Les mesures envisagées pour informer individuellement les personnes concernées par le traitement, avant le début de celui-ci, doivent être décrites dans le dossier, ainsi que les moyens informatiques utilisés et les dispositions prises pour assurer la sécurité des traitements et des informations. La procédure simplifiée La procédure simplifiée permet l'obtention d'un avis et d'une autorisation pour l'ensemble des recherches biomédicales satisfaisant aux conditions émises par le CCTIRS et la CNIL. Ces recherches biomédicales doivent être conduites dans le cadre d'exigences législatives et réglementaires strictes et selon des méthodologies standardisées (Article 54 de la loi n°2004-801 du 6 août 2004). Sont exclues de cette procédure : Les recherches dont l’objectif principal est l’étude des comportements, Les recherches en génétique, Les recherches épidémiologiques comportant ou non un prélèvement invasif, Les recherches pharmaco-économiques réalisées indépendamment de recherches biomédicales, Les recherches en pharmacovigilance, Les recherches qui comprennent l’identité complète des personnes. Le dossier initial déposé formulaire spécialement terminées, en cours et prévisionnelles, et un occasionnelle. auprès du Comité Consultatif et de la CNIL, comprend un établit à cet effet, un tableau récapitulatif des recherches en prévision, les synopsis des recherches en cours et tableau relatif aux données collectées de manière Depuis l'année 2005, la mise à jour annuelle du dossier n'est plus nécessaire. Pour les études entrant dans le cadre de la procédure simplifiée, l’identification des personnes ne peut être réalisée qu’au moyen d’un numéro d’ordre ou d’un code alphanumérique. Seul l’investigateur peut disposer de la liste de correspondance, uniquement au sein de son centre, permettant d’identifier le patient à partir du numéro d’ordre ou du code alphanumérique. Seules les données strictement nécessaires et pertinentes au regard des finalités des recherches devront être collectées auprès des intéressés eux-mêmes. OBLIGATIONS DE L’INVESTIGATEUR Le protocole de recherche Différentes informations doivent être indiquées dans le protocole : 769797163 Page 18 sur 24 17/04/2017 Objectif de la recherche, Population concernée, Méthode d’observation retenue, Origine et nature des données nominatives recueillies, et la justification du recours à celles-ci, Méthode d’anonymisation des donnés, Durée de conservation des données, Durée et modalités d’organisation de la recherche, Méthode d’analyse des données, Mesures envisagées pour informer individuellement les personnes concernées par le traitement, avant le début de celui-ci : de la nature des informations transmises, de la finalité du traitement, du droit d’opposition, des personnes physiques ou morales destinataires des données, du droit d’accès et de rectification, Modalités pratiques de recueil du consentement dans le cas des recherches faisant appel à des prélèvements biologiques identifiants. Recueil d’informations sensibles (article 8) Il est interdit de mettre ou de conserver en mémoire informatique, sauf accord exprès (écrit) de l’intéressé, des données nominatives qui, directement ou indirectement, font apparaître les origines raciales ou les opinions politiques, philosophiques ou religieuses ou les appartenances syndicales, ou les mœurs des personnes. Les motifs qui justifient le traitement de ces informations devront être exposés. Si vous envisagez de traiter de telles informations, vous devrez exposer auprès de la CNIL, les motifs qui justifient le traitement de ces informations ainsi que les conditions dans lesquelles l’accord exprès (écrit) des intéressés sera demandé. Droit d’opposition (article 7) Toute personne physique a le droit de s’opposer à ce que des informations nominatives la concernant fassent l’objet d’un traitement. Obligation d’information (article 57) Les personnes auprès desquelles sont recueillies des informations nominatives doivent être individuellement informées, avant le début de traitement de ces données : 769797163 de la nature des informations transmises, de la finalité du traitement des données, du caractère obligatoire ou facultatif des réponses, des conséquences à leur égard d’un défaut de réponse, des personnes physiques ou morales destinataires des informations, de l’existence d’un droit d’accès et de rectification. Page 19 sur 24 17/04/2017 Lorsque ces informations sont recueillies par voie de questionnaires, ceux-ci doivent porter mention de ces prescriptions. Si ces données ont été recueillies pour un autre objet que le traitement automatisé envisagé, l’investigateur détenteur des données informera par écrit les personnes concernées. Il peut être dérogé à l’obligation d’information individuelle lorsqu’on se heurte à la difficulté de retrouver les personnes concernées. Une telle démarche doit être argumentée dans le dossier de demande d’autorisation transmis à la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés, qui statuera sur ce point. Droit d’accès et de rectification (articles 39 et 40) La loi reconnaît à toute personne figurant dans un traitement, un droit d’accès aux renseignements la concernant. La personne devra être informée des modalités pratiques permettant l’exercice de ce droit : nom de la personne auprès de laquelle s’exerce le droit d’accès et dans quelles conditions. Lorsque l’exercice du droit d’accès s’applique à des données de santé à caractère personnel, celles-ci peuvent être communiquées à la personne concernée, directement ou par l’intermédiaire d’un médecin de son choix. Sécurité des informations (article 55) Toute personne effectuant ou ordonnant un traitement automatisé d’informations nominatives doit prendre toutes précautions utiles afin de préserver la sécurité des informations et notamment d’empêcher qu’elles ne soient déformées, endommagées ou communiquées à des tiers non autorisés. Les personnes appelées à mettre en œuvre le traitement de données ainsi que celles qui ont accès aux données, sont astreintes au secret professionnel sous les peines prévues à l’article 226-13 du code pénal. Lorsque les données permettent l’identification des personnes, elles devront être codées avant leur transmission. La présentation des résultats du traitement de données, ne peut en aucun cas permettre l’identification directe ou indirecte des personnes concernées. Dispositions pénales (articles 45, 47, 50) Les infractions aux dispositions de la présente loi sont prévues et réprimées par las articles 226-16 à 226-24 du code pénal. Est puni d’un an d’emprisonnement et de 15 000 € d’amende, le fait d’entraver l’action de la Commission nationale de l’informatique et des libertés. 769797163 Page 20 sur 24 17/04/2017 Le promoteur est responsable de la déclaration à la CNIL. Dans le cas où le CHU de Montpellier est promoteur du projet de recherche, le Pôle Recherche et Valorisation se charge d’effectuer toutes ces démarches en collaboration étroite avec l’investigateur coordonnateur. La Déclaration d’Helsinki « Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects » La Déclaration d’Helsinki est un référentiel éthique, rédigé à la suite des essais sur les prisonniers pendant la Seconde Guerre Mondiale. Elle a été adoptée par l’OMS, à Helsinki en 1964 et amendée à plusieurs reprises depuis, mais sans que le fond en soit modifié. Cette déclaration a eu un immense retentissement dans la communauté médicale internationale mais n’a aucune valeur juridique. Elle définit les valeurs fondatrices de toutes les législations visant à protéger les personnes qui se prêtent aux recherches biomédicales. Le champ d’application La déclaration définit toute une série de principes et de pratiques à respecter pour toute recherche réalisée sur l’homme. Elle identifie notamment la recherche médicale associée aux soins médicaux encore appelée recherche clinique en insistant sur la nécessité de faire bénéficier au patient des meilleurs moyens diagnostiques et thérapeutiques. Elle distingue les études non thérapeutiques au cours desquelles les patients, souvent volontaires sains, ne tirent aucun bénéfice de la recherche. Le maximum de protection doit être pris dans ces situations. Les principes généraux La recherche médicale doit se fonder sur des connaissances scientifiques et, notamment sur des résultats expérimentaux réalisés chez l'animal. Le projet de recherche doit être examiné par un comité indépendant de l’expérimentateur. 769797163 Page 21 sur 24 17/04/2017 Il doit être scientifiquement solide et rédigé sous forme d’un protocole. La recherche clinique doit être conduite par un investigateur qualifié qui est directement responsable de la surveillance du patient. Les risques doivent être proportionnés aux bénéfices attendus. Le patient doit être informé correctement de l’étude et donner son consentement « libre et éclairé ». Il doit pouvoir retirer son contentement à tout moment. Le projet doit respecter les lois et règlements en vigueur dans le pays où s'effectuent les recherches. Les résultats faisant l’objet d’une publication doivent être fondés et fidèles. Les éditeurs ont l’obligation de ne pas accepter les publications qui ne se conforment pas à la déclaration. 769797163 Page 22 sur 24 17/04/2017 Le risque pénal La Loi de Santé Publique réprime un certain nombre d’actes dont l’auteur est passible de peines d’emprisonnement et/ou d’amendes. La répression concerne aussi bien le ou les médecins investigateurs que le promoteur, responsable de la recherche. Ainsi, est considéré comme infraction : le fait de pratiquer ou faire pratiquer sur une personne une recherche biomédicale sans son consentement le fait de pratiquer une recherche en méconnaissance des dispositions spécifiques à certaines catégories de personnes particulièrement protégées (femmes enceintes, mineurs,…) le non respect de la procédure de contrôle de la recherche (sans avis du CPP,…) le fait de ne pas souscrire une assurance responsabilité civile (obligation promoteur) la violation de l’obligation du secret professionnel la non obtention de l'avis favorable d'un CPP et de l'autorisation de l'autorité compétente Responsabilité civile du promoteur et de l’investigateur Le régime de responsabilité est unifié sur le régime de responsabilité pour faute alors qu'auparavant on distinguait la responsabilité pour risque (essai sans BID) et la responsabilité pour faute (essais avec BID) La victime peut très bien mettre en jeu la responsabilité de l’investigateur et s’abstenir de poursuivre le promoteur. 769797163 Page 23 sur 24 17/04/2017 L’investigateur doit s’assurer auprès de sa propre compagnie d’assurance que sa responsabilité civile le garantit pour sa participation à des essais cliniques en tant qu’investigateur. A ce jour en France, aucun procès mettant en cause la responsabilité d’un investigateur ou d’un promoteur n’a eu lieu. L’Association internationale droit, éthique et science a organisé le 21 mars 1996 le faux procès du Pr Mandarin au Palais de Justice de Paris; pour prouver que les promoteurs et investigateurs ne doivent pas relâcher leur attention quand ils font une recherche biomédicale chez l’être humain. Dans cette affaire, le tribunal a conclu que Xavier Leroy, ancien patient du Pr Mandarin n’avait pas été bien informé par les investigateurs des dangers possibles de cette étude où il devait remplacer les médicaments pour traiter son hypertension artérielle essentielle modérée par un traitement placebo. Le Pr Mandarin et Sylvain Martin, son associé dans cette recherche, ont fait preuve de négligence dans la surveillance du sujet de l’essai et n’ont pas décelé à temps les signes alarmants de la détérioration de la santé du patient. Par conséquent, les deux chercheurs sont condamnés par le Code pénal d’avoir involontairement causé la mort de Xavier Leroy et l’affaire est renvoyée au tribunal correctionnel pour y être jugée conformément à la loi. 769797163 Page 24 sur 24 17/04/2017
