kl_ÇJDJLÇ_J_U R S M E D I C A L FORMATION I CANI CANCEROLOGIE Bonnes pratiques d'utilisation des marqueurs tumoraux sériques Ils sont rarement utiles dans le diagnostic des cancers mais font partie des éléments de surveillance avant et après traitement. Jean-Pierre BASUYAU, Nicole ECHE, Marie-France PICHON, Jean-Marc RIEDINGER Centres de lutte contre le cancer de Rouen, Toulouse, Saint-Cloud et Dijon DÉFINITION ET FONCTIONS CELLULAIRES Les marqueurs tumoraux sériques sont des antigènes de structure complexe produits par les tumeurs solides et retrouvés en quantité mesurable dans la circulation. Les fonctions celluiaires de certains de ces marqueurs sont connues depuis longtemps. C'est le cas de certaines enzymes : phosphatases acides prostatiques (PAP), antigène spécifique de prostate (PSA), énolase spécifique du neurone (NSE), lactate-déshy- drogénase (LDH), et d'hormones (calcitonine: Ct, thyroglobuline : Tg, gonadotrophine chorionique : hCG). Les fonctions cellulaires de certains autres sont découvertes peu à peu (in 4) : l'antigène carcino-embryonnaire (ACE) est impliqué dans l'adhérence intercellulaire ; les mutines (CA 15.3, CA 19.9) jouent un rôle dans l'adhésion à l'endothélium vasculaire et inhibent l'action défensive des cellules intervenant dans la réaction immunitaire ; certains marqueurs tumoraux de découverte récente sont des récepteurs de facteurs de croissance (HER 2, EGFr) ; l'alpha-fœtoprotéine (AFP) joue un rôle de transporteur; les cytokératines (Cyfra 21.1) sont des molécules du cytosquelette. VALEURS USUELLES La limite inférieure des valeurs usuelles étant sans intérêt lors du diagnostic, les valeurs usuelles sont définies en percennle (95e ou 98°). On trouvera dans le tableau les valeurs usuelles des marqueurs tumoraux les plus courants. Ces valeurs peuvent varier en fonction d'éléments liés aux patients : - l'âge : le PSA est lié Cellule cancéreuse à la taille de la mammaire. Les marqueurs prostate ; tumoraux doivent - le statut faire partie du bilan d'extension initial ménopausique : le CA dans de nombreuses 125 localisations. est moins élevé après la ménopause ; - le génotype : le CA 19.9 est indétec table chez les patients du groupe Lewis a négatif, - le sexe: calcitonine. Les résultats sont extrêmement dépendants de Ja technique et des standards utilisés, ce qui implique que le suivi d'un patient doive toujours être réalisé dans le Tome 127-}2O) :. même laboratoire, en utilisant la même technique. 1837 26-102005 LE C O N C O U R S - » F O R M A TI 0 N CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques CAUSES D'AUGMENTATION NON SPÉCIFIQUES À l'exception du PSA pour la prostate, de la calcitonine et de la thy roglobuline pour la thyroïde, les marqueurs tiunoraux ne sont pas spécifiques d'un organe, encore moins du cancer (seule l'hCG peut prétendre, chez l'homme, à cette spécificité). Des affections non malignes peuvent entraîner des augmentations, parfois importantes, de certains marqueurs tumoraux. À titre d'exemple, le PSA est élevé en cas d'hypertrophie bénigne de la prostate et de prostatite, le CA125 dans les inflammations des séreuses (péritonites, endocardites, épancheraient pleural), le CA 19.9 dans les inflammations des voies biliaires. UNE UTILITÉ DANS LE DÉPISTAGE? De rares marqueurs tumoraux jouent un rôle en matière de dépistage. Il faut citer : - la calcitonine, dont le dosage à l'état basai ou après stimulation par la pentagastrine permet le dépistage du cancer PRINCIPAUX MARQUEURS TUMORAUX : VALEURS USUELLES ET LOCALISATIONS CONCERN ÉES Intérêt Marqueurs tumoraux Valeurs usuelles < ACE 5 ug/l Localisation Côlon AFP < 10 (jg/l Tumeurs germinales Hépatocarcinome CA 15.3 < 30 kU/l Sein CA 19.9 < 37 kU/l Pancréas CA125 < 35 kU/l Ovaire Ct < 10 ng/l Cancer médullaire de la thyroïde jjj source : GETC Cyfra 21.1 < 3,0 ug/l Cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules hCG F:<10UI H : indétectable NSE < 12,5 ug/l PSA < 4 ug/l SCC < 1,5 ug/l Choriocarcinome Testicule Cancer broncho-pulmonaire à petites cellules Prostate Décroissance Utérus (col) Dépistage pronostique individuel ^ ^ ............_Mi_ Les seuils fournis le sont à titre indicatif et correspondent aux valeurs habituellement retenues. * * * Utile chez les patients stades II et III susceptibles de tolérer une chirurgie hépatique. ■MNMRNe pas utiliser Efficacité reconnue. Bénéfice de l'utilisation non prouvé «Mti*aw Utilité indiscutable Non documenté Abréviations : ACE Antigène carcino-embryonnaire; AFP Alpha-fcetoprotéine; CA Cancer antigen (ou carbohydrate antigen); Ct Calcitonine; hCG Hormone chorionique gonadotrope LDH Lactate-déshydrogénase; NSE Neuron spécifie enolase; PAP Phosphatases acides prostatiques; PSA Prostate spécifie antigen ; SCC Squamous cell carcinoma; Tg Thyroglobuline Tome 127-32/1) 1838 26-10-2005 LE C O N C O U R S - » FO R M A T I 0 N CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques médullaire de la thyroïde dans le cadre d'enquêtes familiales ; - l'AFP, associée à une échographie chez le patient à risque de carcinome hépatocellulaire (cirrhose évoluée) ; - le PSA. Si le dépistage du cancer de la prostate est réa lisé à l'aide du PSA sur de larges cohortes en Amérique du Nord, il reste individuel en France, ce qui ne permet pas une évaluation efficace de son éventuel bénéfice. Le clinicien associe systématiquement un toucher rectal au dosage du PSA. Avant de proposer à un patient un dosage de PSA, le clinicien doit s'assurer que celui-ci a compris dans sa globalité la démarche (résumée sur le schéma 1). Le but n'est pas en effet de le rassurer, mais de lui don ner un maximum de chances par un diagnostic précoce. Il doit donc être susceptible d'accepter, si nécessaire, des biopsies et un traitement Des recommandations sont dis ponibles sur le site de l'ANAES. UNE AIDE AU DIAGNOSTIC PRÉCOCE? À l'exception de la calcitonine, de l'alpha-ibetoprotéiiie et de l'antigène spécifique de prostate, les marqueurs tumoraux sont d'une faible utilité dans le diagnostic de cancers. Ds peuvent toutefois orienter vers un diagnostic en cas de métastase d'adénocarcinome d'origine inconnue, voire être pathognomoniques d'une maladie (gonadotrophine chorionique: tumeurs testiculaires, choriocarcinome sur môle). BILAN D'EXTENSION, VALEUR PRONOSTIQUE ET PRÉDICTIVE Les marqueurs tumoraux doivent à notre sens faire partie du bilan d'extension initial dans de nombreuses localisations. Le résultat constitue dans tous les cas une valeur de référence pour la surveillance ultérieure du patient. Une valeur élevée est en outre un facteur de mauvais pronostic, qui peut générer des explorations complémentaires et doit être intégré dans la décision thérapeutique. Cette valeur pronostique est parfois reconnue par un consensus international : la concentration initiale de l'antigène spécifique de prostate (PSA) intervient dans le choix du traitement des cancers de la prostate (3) ; la gonadotrophine chorionique (hCG), l'alpha-fœtoprotéine (AFP) et la lactate-déshydrogénase (LDH) sont des paramètres intégrés dans la définition des stades pour les tumeurs germinales métastatiques (2). D'autres marqueurs tumoraux sont des facteurs pronostiques avérés qui ne sont pas encore reconnus comme devant intervenir dans la classification ou la stratégie thérapeutique: l'antigène careino-embryormaire (ACE), pour lequel une concentration préopératoire supérieure à 5 pg/1 est un facteur de mauvais pronostic dans les cancers coliques, et le C A 15.3 en cas d'élévation initiale dans les cancers du sein. Les divers consensus n'intègrent pas ces paramètres. L'utilisation du C A 15.3 dans le bilan d'extension, en évaluation dans quelques centres, semble bénéficier à certaines patientes (schéma 2). Schéma 1 DéDista 9e individuel d'un cancer de la prostate Logigramme décisionnel Dosage du PSA Toucher rectal Le délai à respecter avant tout nouveau dosage (dans le même laboratoire), après un résultat de PSA normal, entre un et trois ans. Le seuil recommandé, qu'il est question de diminuer, est de 4 pg/l. Il faut toutefois prendre en compte, dans l'interprétation, l'âge du patient et la taille de la prostate, évaluée par échographie. Les possibilités de traitement d'un cancer avéré sont multiples : chirurgie radicale, radiothérapie, curiethérapie... Schéma 2 Impact du CA 15.3 initial sur la prise en charge d'une patiente CA 15.3 1000 24 36 Temps (mois) Patiente de 50 ans consultant pour carcinome du sein droit. Traitement prévu : chirurgie puis radiothérapie. Modification sur élévation du marqueur tumoral pour chimiothérapie, puis radiothérapie. On notera l'augmentation du CA 15.3 en début de chimiothérapie. Tome 127-32/33 1839 26-10-2005 LE C O N C O U R S - » F O R M A T I O N CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques INDICATEUR D'EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE Après une chirurgie curative, associée ou non à un traitement adjuvant, l'objectif est différent selon la nature de l'exérèse et du marqueur tumoral. Si le chirurgien a arocédé à l'ablation de la totalité du seul organe producteur, la concentration du marqueur tumoral doit devenir indétectable : c'est le cas pour la thyroglobuline t pour la calcitonine après thyroïdectomie totale, pour l'antigène spécifique de prostate après prostatectomie radicale, pour la gonadotrophine chorionique après traitement d'une tumeur testiculaire. Toute sécrétion résiduelle est le signe d'une exérèse incomplète ou de l'existence de métastase. En revanche, si la chirurgie a été partielle (hémi-thyroïdectomie, résection prostatique) ou si le marqueur est ubiquitaire (antigène carcino-embryonnaire, les différents CA), l'objectif est de ramener sa concentration dans la fourchette des valeurs usuelles. Si la normalisation de la concentration des marqueurs tumoraux est reconnue comme un élément nécessaire pour que la réponse au traitement soit considérée comme complète, elle ne prouve pas pour autant la guérison. CINÉTIQUE DES MARQUEURS TUMORAUX PENDANT LE TRAITEMENT La première des règles à appliquer est d'interpréter les résultats en réponse graphique. Cette réponse graphique: - doit être systématique pour tout patient ayant à un moment quelconque de sa maladie une élévation du ou des marqueurs tumoraux uù'lisé(s) ; - utilise, pour linéariser1 l'évolution du marqueur tumo ral, des coordonnées semi-logarithmiques : le temps en échelle linéaire et la concentration du marqueur en échelle logarithmique ; - implique de réaliser des dosages programmés et régu liers (avant chaque cure de chimiothérapie, par exemple) ; - nécessite l'accès au dossier du patient (nature et date des traitements, modification des doses). Plusieurs paramètres biologiques intéressants pendant les phases de traitement d'un patient atteint de cancer sont illustrés sur le schéma 3, qui représente l'évolution du CA 125 pendant les différentes phases du traitement d'un cancer de l'ovaire. La demi-vie C'est le temps nécessaire pour que la concentration du marqueur diminue de moitié. Calculée sur au moins trois points, elle reflète la sensibilité de la tumeur au traitement: plus elle est courte, plus le traitement est efficace. Une cassure de la droite de décroissance montre l'existence d'une composante cellulaire résistante au traitement (schéma 3). Représentation graphique en coordonnées Schéma 3 semi-logarithmiques de l'évolution du CA 125 (kU/l) pendant le traitement d'un cancer séreux de l'ovaire CA 125 (I<U/I) 10 000 Décèsc Traitement initial : chirurgie + 6 cures de Reprise chimiothérapie d'une chimiothérapie 1000 100 Demi-vie initiale voisine de 38 jours montrant une faible sensibilité au traitement ■Apparition d'une seconde composante résistante au traitement ■Reprise évolutive 10 12 18 Temps (mois) Le nadir C'est la valeur la plus basse mesurée pendant le traitement. Il témoigne, quand il reste élevé, de l'existence d'un reliquat tumoral ; il peut survenir après la fin du traitement (radiothérapie). On ne peut parler de réponse complète au traitement que si ce nadir est inférieur à la limite de détection de la technique après prostatectomie radicale ou traitement d'une tumeur testiculaire, et, dans tous les autres cas, s'il est compris dans les limites des valeurs usuelles. Le délai d'obtention du nadir II témoigne lui aussi de la sensibilité tumorale au traitement: plus il est court, plus le traitement est efficace. Ces différents éléments constituent des éléments pronostiques importants pour les cancers de l'ovaire, de la prostate, de la thyroïde, et les tumeurs germinales non séminomateuses. Ils peuvent intervenir dans le choix de la stratégie thérapeutique, en particulier dans la prise en charge des tumeurs germinales non séminomateuses (un Tome 127)2/}) 1840 essai porte sur une intensification thérapeutique chez les 26-10-2005 LE C O N C O U R S - > F O RMATI0N CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques patients mauvais répondeurs sur le plan biologique), et dans les cancers différenciés de la thyroïde, où une curiethérapie métabolique est appliquée aux patients ayant une thyroglobuline non nulle après traitement chirurgical initial. En cas de traitement par prostatectomie radicale, la curabilité est définie par l'obtention d'un antigène de prostate spécifique indétectable. Chez les patients traités par radiothérapie, la décroissance est plus lente, la totalité des cellules n'étant pas tuées simultanément. Un taux inférieur à 0,5 ug/1 à six mois est un élément de bon pronostic. Exemple de prise en charge précoce Schéma 4 d'une métastase dun cancer du sein sur élévation du CA 15.3 CA 15.3 (kU/l) 100 Elévation du CA 15.3 UTILITÉ DES MARQUEURS DANS LA SURVEILLANCE D'UN PATIENT TRAITÉ Les marqueurs tumoraux ne constituent le principal paramètre de surveillance que pour les tumeurs testiculaires et les cancers de la thyroïde : une élévation exponentielle du marqueur constitue une récidive biologique qui fait le plus souvent, pour la thyroïde, et dans tous les cas pour les tumeurs testiculaires, l'objet d'un traitement immédiat. L'apparition des signes cliniques sera d'autant plus rapide que le temps de doublement du marqueur est plus court. Pour certaines autres localisations, le marqueur est un paramètre utile pour détecter une récidive, souvent précoce. Il peut alors être mis en défaut et ne doit donc pas être utilisé seul, mais associé à un examen clinique et radiologique. On peut en donner trois exemples. 10 12 24 Le cancer de la prostate Dans tous les cas, une élévation exponentielle révèle une récidive biologique, considérée actuellement comme une authentique récidive et que les cliniciens peuvent traiter rapidement. La précocité et la vitesse d'élévation de l'antigène spécifique de prostate peuvent renseigner sur la nature locale ou métastatique de la récidive et orienter ainsi la thérapeutique. Le cancer du sein (1) Le marqueur tumoral de choix est le CA 15.3, élevé dans moins de 15 % des cas de récidive locorégionale, mais dans 80 % des cas de métastases. Il existe un consensus (ASCO, ANAES) (5) pour ne pas utiliser le CA 15.3 dans la surveillance des cancers traités, puisque le bénéfice d'un traitement précoce des métastases n'est pas actuellement prouvé. Les quatre études publiées montrent cependant un bénéfice sur la survie sans récidive, voire la survie globale, mais ont été estimées insuffisamment puissantes pour emporter définitivement l'adhésion. Néanmoins, les possibilités thérapeutiques font maintenant du cancer du sein métastatique une pathologie chronique, et de nombreuses équipes s'appuient sur ce marqueur tumoral pour diagnostiquer précocement les I métastases et différer l'apparition des signes cliniques. Tome 121-12/1] 1841 . 48 60 36 Temps (mois) Patiente de 44 ans traitée pour cancer du sein par mammectomie-curage, puis six cures de chimiothérapie, puis radiothérapie, puis hormonotherapie. L'élévation du CA 15.3 conduit à la découverte d'une métastase osseuse unique non algique traitée par flash de radiothérapie, puis hormonotherapie associée à un biphosphonate. Cela est particulièrement important pour les métastases osseuses, qui font l'objet de traitements efficaces, peu agressifs et peu coûteux (schéma 4). Le cancer de l'ovaire Le CA 125 est dans la grande majorité des cas le signe le plus précoce de récidive. Les possibilités de prise en charge sont toutefois beaucoup moins nombreuses que pour le cancer du sein, et le bénéfice d'un traitement précoce des récidives, qui fait actuellement l'objet d'un essai thérapeutique complexe, n'est pas démontré. PERSPECTIVES En ce qui concerne les marqueurs tumoraux actuels, qui font l'objet de cette mise au point, il serait souhai table de parvenir à une évaluation de l'impact du dépistage individuel du cancer de la prostate, et à une évo26-10-2005 LE C O N C O U R S ^ F O R M A T I O N CANCÉROLOGIE Les marqueurs tumoraux sériques Les marqueurs tumoraux, hormis quelques exceptions, ne sont pas des tests de dépistage. La surveillance biologique d'un patient doit être réalisée dans le même laboratoire. Il est utile de disposer d'un résultat avant tout traitement. L'association de plusieurs marqueurs tumoraux est le plus souvent inutile à la surveillance d'un patient. Toute élévation d'un marqueur, lors du suivi d'un patient, nécessite une réponse graphique en coordonnées semi-logarithmiques. Associés à l'examen clinico-radiologique, les marqueurs tumoraux sont des éléments essentiels pour évaluer l'efficacité thérapeutique. Les marqueurs tumoraux sont un élément, le plus souvent précoce, de diagnostic de métastase et peuvent, à ce titre, jouer un rôle important dans la prise en charge des patients. Summary • Tumor marUers, with few exceptions, do not serve as screeninq tests. • The patient's lab tests should always be done in the same laboratory. lt is useful to obtain a resuit prior to any treatment. It is usually not useful to combine several tumor markers when following a patient. • Any increase in a marker during the patient's treatment calls for a graphie analysis using semi-logarithmic coordinates. • When combined with the clinical/radiological exam, tumor markers are essential éléments in evaluating therapeutic effectiveness. • Tumor markers are often a very early indication in the diagnosis of metastasis and can, in this way play an important rôle in patient management. lution des consensus concernant le diagnostic et la prise en charge précoce des métastases, en particulier dans le cancer du sein. On assiste par ailleurs à l'apparition de marqueurs biochimiques ou histologiques prédictifs permettant de sélectionner des populations de patients susceptibles de répondre à des thérapeutiques ciblées. C'est depuis trente ans le cas des récepteurs hormonaux, et depuis cinq ans pour HER 2. D'autres suivront i I 1 1 I I 2 2 A U T E U R S J.P. Basuyau, biologiste spécialiste CRLGC, centre de lutte contre le cancer de Rouen, N. Eche, biologiste spécialiste CRLCC, centre de lutte contre le cancer de Toulouse, M.F. Pichon, biologiste spécialiste CRLCC, centre de lutte contre le cancer de Saint-Cloud, J.M. Riedinger, biologiste spécialiste CRLCC, centre de lutte contre le cancer de Dijon ___ R É F É R E N C E S /. Basuyau JP, Blanc-Vincent MP, BidartJM, Dover A, DeneuxL, Eche N, Gory-Delabaere G, Pichon MF, Riedinger JM. Standards, Options and Recommandations (SOR)for tumor markers in breast cancer. SOR Working Group. Bull Cancer 2000; 87: 723-737. 2. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International germ cell consensus classification : a prognostic factor-based staging System for metastatic germ cell cancers. .1 Clin Oncol 1997; 15:594-603. 3. Partin AW, Kattan MW, SubongEN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, Scardino PT, Pearson JD. Combination of prostale-specifk antigen, clinical stage, and Gleason score to predict palhological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA ____________ 1997; 277; Î44S-14S1. Erratum m.JAMA 1997; 278:118. 4. Pichon MF. Rôle des marqueurs tumoraux dam le comportement biologique des tumeurs solides. Immuuo Anal Biol Spec 2004; 19:241-249. 5. Site ANAES : ww vr.anaes.fi* Un document beaucoup plus complet concernant les marqueurs tumoraux sériques d£s tumeurs solides est paru dans le Cahier de formation Bioforma n° 32. Le site de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (www.inricc.fr) comporte des documents relatifs aux plus importantes pathologies tumorales ; aux marqueurs tumoraux des cancers du côlon et de la thyroïde, outre celui du sein (1). Evaluation & Formation Règlement : 24 €" TTC par chèque à l'ordre des Pr Jean-Michel Chabot Editions Jean-Baptiste Baillière Bon de < Pour prendre la mesure des enjeux de la qualité des soins Au moment où le système de formation des professionnels de santé et l'organisation de l'offre de soins connaissent des évolutions dites décisives, cet ouvrage aborde des thèmes fréquemment évoqués et cependant mal connus : • la formation des enseignants • VEvidence-based médiane • l'évaluation & formation • la formation médicale continue ■ la presse médicale Editions J.B. Baillière à retourner à l'adresse ommande Nom :. Prénom :_ Adresse : Code suivante : Editions J.B. Baillière 2, cité postal : Paradis, 75010 Paris, ou commande directe sur le site : www.33docpro.com Tome 127-32/33 1842 26-10-2005 -