anti depresseurs et thymo

UE 5 – Pharmacologie – Chapitre 5
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ANTI DEPRESSEURS ET THYMO-REGULATEURS
1. Antidépresseurs (ou THYMO-ANALEPTIQUES)
Les ad : terme classiquement réservé aux medts actifs sur les états dépressifs majeurs (ou états
dépressifs caractérisés), également prescrits ds les troubles dépressifs récidivants chroniques,
ds d’autres pathos (tbles anxieux, toc, phobies, tbles neuropathiques chroniques)
La dépression est caract. par : une diminution de l’humeur, une inhibition psychique, une
autodépréciation d’où une tendance suicidaire,.. Distinguer les épisodes dépressifs majeurs des
symptômes dépressifs isoles ne nécessitant pas de tt médicamenteux
Implication de neuromédiateurs (mono amines, sérotonine et noradrénaline) = théorie mono
aminergique de la dépression suite de la mise en évidence du mécanisme d’action des premiers
atd (n’explique peut être pas tout mais à l’origine de la plupart des medts efficaces dans la
dépression). Constatation d’une baisse des taux de 5HT ds les noyaux gris centraux des patients
suicidés, de 5HIAA (métabolite de la 5HT) ds le LCR de patients déprimés, arguments également
pr la NA et la DA.
Mécanismes d’action= renforcement de l’activité mono-aminergique.
1/Inihibiteurs du métabolisme des mono amines = IMAO d’abord non sélectifs difficiles à manier
et non réversibles (iproniazide =marsilid), puis sélectifs IMAO-A (MAO est impliquée ds la
dégradation de NA et 5HT) : toloxatone (Humoryl), moclobémide (Moclamine)
2/Inhibiteurs de recapture des mono amines = atd tricycliques imipraminiques) non sélectifs
cad agissant sur bcp de substrats, sérotoninergiques (ISRS = inihib sélectifs de la recapture de la
sérotonine + non sélectifs)
3/autres : viloxazine (Vivalan) effet bêta ; miansérine (alpha2 bloquant d’action centrale)
Athymil ; mirtazapine (alpha2 et 5HT2) Norset
A- IMAO
-IMAO non sélectifs : une seule molécule, l’iproniazide (marsilid) inhibition non sélective et non
réversible (liaison covalente) effet durable 2-3 semaines, accumulation de tyramine (risque lié à
la prise de fromages fermentés), jamais prescrits en 1ere intention
-sélectifs IMAO-A (réversible 24h et compétitifs) Moclobémide (Moclamide) et Tolaxotone
(Humoryl)
B- Antidépresseurs tricycliques
-dénomination consacrée par l’usage (la maprotiline a 4cycles)
-chef de file imipramine (tofranil) d’ou le terme de tricyclique également appelés imipraminique
-effet au bout de 2 a 4 semaines 66% des cas, pas de différence d’efficacité entre les molécules ds
les états dépressifs majeurs caractérisés+ prévention des rechutes ds les dépressions
unipolaires ; attention risque de suicide car levée d’inhibition motrice survient avant l’inhibition
de la dépression de l’humeur
-toxicité cardiaque+++ risques d’intoxications aigues volontaires
-effets pharmacologiques associés : alpha bloquants, anti cholinergique, à l’origine d’effets
indésirables centraux : confusion, hallucination,
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EI périphérique : hypotension orthostatique, rétention urinaire, constipation
-classification en 2 groupes selon le profil d’action : psychotoniques et sédatifs.
Psychotonique : stimulant direct de l’humeur, effet désinhibition (risque de passage à
l’acte suicidaire) stimulants vigilance si ralentissement et inhibition au 1er plan (+ anxiolytique =
prévention du syndrome de levée d’inhibition) : clomipramine, desipramine, imipramine.
Sedatifs si dépression anxieuse et plus fort potentiel suicidaire : amitriptyline = Laroxyl
le + utilisé mais inapproprié chez les personnes âgées en raison
-EI anti cholinergiq importants, amoxapine, maprotiline, trimipramine, doxépine
-pharmacocinétique : bonne résorption digestive, métabolisme hépatique+++, effet de 1er
passage hépatique, variations génétiques interindividuelles (CYP450 en particulier 2D6),
interactions médicamenteuses dès qu’1 médicament est métabolisé faire attention aux
interactions médicamenteuses (induction, inhibition enzymatique), utilisé essentiellement per os
perf IV (Laroxil) en milieu hospitalier pour certaines formes très sévères avec idées suicidaires
-mécanismes d’action : inhibition de la recapture des mono amines surtout NA et 5HT
-effets sur l’état psychique : d’abord prédominance d’effets sédatifs + aggravation de l’anxiété et
désinhibition (risque de suicide par passage à l’acte), après 2 a 3 semaines, inversion de
l’humeur, l’effet d’1 ATD ne peut être jugé qu’après un délai pouvant varier de 10j à 4 semaines,
TTT à poursuivre pdt 3 à 6 mois
-EI :
anticholinergique : bouche sèche, trouble de l’accomodation, poussées de glaucome, tbles
urinaires, constipation voire iléus paralytique, tachycardie
cardiovasculaire = tachycardie, hypoTA orthostatisme, trouble conduction et du rythme
neurologique : trouble, dysarthrie, baisse du seuil épileptogène
psychique : insomnies, somnolence diurne, réactivation anxieuse, hallucination, délire,
confusion, accès maniaque, levée de l’inhibition (risque suicide)
autres= prise de poids, nausées, sueurs, réactions cutanées, rarement hépatotoxicité et
myélotoxicité
-CI :
glaucome par fermeture de l’angle
hypertrophie prostatique ou autres patho avec risque de rétention urinaire
IC non stabilisée
IDM récent, tble du rythme, insuff coronaire
-interactions médicamenteuses :
IMAO non sélectifs (délai de 15j à respecter) : risque de poussée HTA
Parasympathicolytique : addition d’effets atropinique
Sympathicomimétique : risque de poussée hypertensive
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C - Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
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Correspond au développement des antidépresseurs les plus récents, n’ayant pas les
inconvénients des effets cardiaques des tricycliques et des IMAO et dans effet
anticholinergique
Nombreuse molécules spécifiques de l’inhibition de la recapture (ISRS)
o Fluvoxamine
o Fluoxétine
o Paroxétine
o Citalopram et escitalopram
o Sertraline
o …
+ autres nouveaux AD mixtes 5HT + NA (IRSNa) = venlafaxine (effexor ®), milnacipran
(Ixel ®) duloxétine sans effet alpha – et/ou anticholinergiques (comme avec les ISRS et
contrairement aux ATD)
Respect des schémas posologiques pour les antidépresseurs
- Dose initiale à respecter en fonction de l’indication
- Puis augmentation ultérieure possible en fonction de l’indication et de la réponse
individuelle +++
- L’effet antidépresseur n’est pas atteint avant 2 à 4 semaines (effet max= 4-6 semaines)
- Réduire les posologies chez les patients âgés et insuffisants hépatiques
- Durée ? minimum 6 mois après rémission du 1er épisode dépressif, voire 0 à 12, arrêt
progressif en diminuant les doses sur 1 à 2 semaines (plus lentement si TRT plus
prolongé)
- Problèmes particuliers de l’enfant et de l’adolescent.
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
- Effets indésirables
o Pratiquement pas d’EI ni de toxicité cardiaque, tachycardie poussée hypertensive
parfois avec IRSNA
o Troubles digestifs : gastralgie, nausées, diarrhées ou constipation
o Baisse de vigilance ou à l’opposé insomnie
o Hypersudation
o Dyskinésies aigues rares, en début de TRT
o Hyponatrémie par SIADH surtout patient âgé, diurétique à évoquer si patient
confus
o Risque majoré initialement de suicide
o Hémorragies (rôle 5HT dans l’agrégation) attention si TRT anticoagulant
o Syndrome sérotinergique (dia suivante)
o Syndrome de sevrage (sensation vertigineuse, troubles neuro-sensoriels dont
paresthésies à type de décharge électrique, troubles visuels, acouphènes, anxiété,
agitation, troubles du sommeil, hypersudation.
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Qu’est-ce que le syndrome sérotinergique ?
Apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes
pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entrainer le décès
-
Ces symptômes peuvent être d’ordre :
o Psychique (agitation, confusion, hypomanie, voire coma)
o Végétatif (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs)
o Moteur (myoclonies, tremblements, hyperéflexie, rigidité, hyperactivité) ,
o Digestif (diarrhée)
En l’absence de TRT neuroleptique
Association a risque de syndrome sérotinergique
- CI
o Imao non sélectifs (+ respect d’un intervalle de 14 jours)
- Déconseillées et/ou à rendre en compte
o IMAO sélectifs et réversibles (moclobémide, talaxotone et séléginile)
linézolide(ATB)
o Autres médicaments ayant une activité sérotinergique (ex : tramadol, triptans)
Ex: Des complications inquiétantes après mise en route d’un traitement antidépresseur
o Patient de 51 ans parkinsonien déprimé traité au long cours par Modopar,
Déprényl et Vivalan
o Il est décidé de renforcer le traitement en ajoutant Prozac
o Dans les 6 jours, installation d’un état d’agitation aiguë avec troubles du
comportement et agressivité -> hospitalisation
-
Constatations aux urgences
o Hyperthermie 39,5 °C
o Hypotension artérielle 9,5/5,5 avec tachycardie sinusale à 130
o Signes de déshydratation avec pli cutané
o Contractures musculaires avec décharges cloniques
o Rhabdomyolyse: CPK= 62 000 UI/l, myoglobinémie et
o insuffisance rénale
o PL LCR normal, autres examens RAS
o Évolution favorable sous traitement symptomatique (et arrêt des médicaments).
Explication
- Tableau tout à fait caractéristique d‘un syndrome sérotinergique
- Association d’un IMAO B (Déprenyl®) et d’un inhibiteur de la recapture de la
sérotonine (Prozac®)
Le syndrome sérotinergique peut être sévère
- Evolution parfois grave voire mortelle
- Quelques complications sévères : hyperthermie « maligne », convulsions, et quelques
évolutions fatales
Arrêt du TRT antidépresseur
- Informer systématiquement le patient du risque de symptômes au sevrage notamment
avec la parocétine et la venlafaxine
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Diminuer progressivement les doses sur 1 mois minimum, mais sur plusieurs mois si
TRT instauré depuis plusieurs années
En cas de syndrome de sevrage sévère, réinstaurer le TRT et le diminuer
progressivement encore plus lentement
Autres antidépresseurs
- Miansérine : alpha bloquant
- Mirtazapine antagoniste alpha 2
- Tianeptine : risque d’addiction ++
- Agomélatonine (valdoxan ® : agoniste des récepteurs mélatoninergiques action sur la
synchronisation des rythmes circadiens (perturbés dans la dépression) + augmentation
de la libération de NA et de DA dans le cortex cérébral. Risque hépatotoxique (dosage
transaminase obligatoire))
- Millepertuis (hypericum perforatum)
o Phytothérapie largement utilisée pas d’AMM comme spécialité médicale en
France. Efficacité dans les dépressions légère modérés (pas dans les dépressions
majeures)
o Interactions +++ par induction enzymatique (AVK, ciclosporine, anti-VIH avec
risque d’inductions de résistance virologiques).
Thymo-régulateurs
- Prévention des rechutes des accès bipolaires
- TRT de fond des troubles cycliques qui caractérisent de la psychose maniaco-dépressive
(PMD)
- Ensemble est réuni dans le concept de MALADIE BIPOLAIRE
- Médicaments
o Sels de lithium
o Carbamazépine
o En rapprocher divalproate de sodium = épisodes maniaques chez patients
bipolaires en ca de CI ou intolérance au lithium. Efficacité non démontrée dans
les accès aigue dépressifs ou maniaques
Lithium
- Pharmacocinétique
o Métal alcalin n’existant pas normalement dans l’organisme
o Contrairement à la plupart des autres agents psychotropes, il ne se lie pas aux
protéines et son VD correspond au compartiment hydrique
o Sa résorption se fait dans l’estomac et le premier tiers de l’intestin grêle
o Son excrétions e fait à 97% dans les et le reste dans la salive, la sueur et le lait
maternel (demi-vie 22 h)
o Concentration efficace (suivi thérapeutique +++) 0,5 à 0,8 mmol/l (zone
thérapeutique étroite)
-
EI :
o
o
o
o
Tremblement fin des mains qui peuvent devenir très gênants (difficulté à écrire)
Faiblesse musculaire
Prise de poids
Polyurie entrainant une polydipsie (inhibition de la réponse du rein à l’hormone
antidiurétique)
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o
o
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Hypothyroïdie fréquent, goitre euthyroïdien ou hypo
Hyperleucocytose, réversible à arrêt du TRT
Troubles neuro qui s’observent essentiellement lors des surdosages et des
intoxications : ataxie, confusion mentale, délire, hallucinations, nystagmus,
convulsions. Les symptômes annonçant une intoxication sont des contractions
musculaires, une démarche difficile, une apathie et une dysarthrie
o
Risque de surdosage (hyper réabsorption si augmentation de la réabsorption
proximale du Na)
 AINS
 Diurétiques
 IEC
 Antagonistes de l’angiotensine II
 Idem régime désodé+++
Autres (risque de neurotoxicité)
 Carbamazépine
 Neuroleptiques à fortes doses
IM
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Surveillance du TRT
o Clinique
o Veiller à la stabilité des apports sodés
o Lithiémies (hebdomadaires puis mensuelles)
o Bilan thyroïdien (1/an) : TSH au moindre doute
o Bilan rénal : créatinémie, protéinurie (1X/an)
Autres thymorégulateurs
- Correspondent à des anticonvulsivants
o Dérivé de l’acide valproïque : efficacité démontrée pour acide valproique,
utilisation en thérapeutique de 2 de ses dérivés, divaloate (molécule libérant
valproate + acide valproïque) = dépakote et valpromide dont le métabolite actif
est l’acide valproique
o Carbamazépine
 Ces trt dans la prévention et le trt des états maniaques (sauf Dépamide°=
seulement prévention) chez les pts bipolaires lorsque le lithium ne peut
être utilisé
o Lamotrigine (Lamictal°) uniquement dans la
 prévention des états dépressifs chez les bipolaires
 Attention réactions cutanées
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