AROCENA Elodie GASCUE Nadia M & M’s 05/05/2009 IMMUNOLOGIE 15h-16h Séverine BOULLIER La prof précise pour les examens que le cours sera évalué sous forme de questions à réponse courte. Pour les TP/TD, ce seront des exercices et des cas cliniques. Donc, n’oubliez pas de revoir vos TP!!! II- Immunodéficiences acquises 1- Etiologie des SIDA SIDA : Syndromes d’Immuno Déficience Acquise. Il s’agit de toutes les causes extérieures responsables du mauvais fonctionnement du système immunitaire. Ces causes sont : Mauvais transfert colostral chez le jeune. Infectieuses : -virale (échappement à la réponse immunitaire avec production de molécules immunodéficientes) (Retrovirus, Virus maladie de Carré, Newcastle, Herpesvirus équin …) -Infections bactériennes chroniques -Parasitaires (tous…)… Métabolique : -malnutrition (protéines, vitamines, oligo-éléments) entraînant des carences favorisant les immunodéficiences (ID) - maladies métaboliques (insuffisances chroniques rénale ou hépatique) -intoxication (souvent associé à des dysfonctionnements du système immunitaire), brûlures (augmente les voies d’entrée des pathogènes), stress … Vieillissement Chimiques : -anesthésie considérée comme un stress par l’organisme : il y a production d’hormones du stress immunosuppressives. - Immunosuppresseurs Ceci est à garder en mémoire lorsque par exemple on voudra vacciner un animal : penser aux causes d’immunodépression qui joueront un rôle sur l’efficacité du système immunitaire. 2- Diagnostic des SIDA -Clinique : il faut y penser quand on a des infections récidivantes beaucoup plus nombreuses que chez un animal sain, avec apparition de maladies opportunistes. -Etiologique :très difficile et le traitement ne sera pas le même en fonction de l’animal, de son âge,… -Examens complémentaires : il est difficile d’aller plus loin dans le diagnostic. En effet, mis à part quelques infections comme la panleucopénie qui entraîne une chute brutale des leucocytes, il est rare Immunologie – immunodéficiences suite – page 1/6 que la numération formule suffise (on a en fait besoin de test fonctionnel qui n’existe pas pour les animaux). Les examens complémentaires sont très rares chez les animaux, la clinique est donc essentielle ! 3- Particularités immunologiques des animaux âgés Au cours du vieillissement, le système immunitaire se modifie. Les progrès de la médecine permettent l’augmentation de l’espérance de vie des animaux, cela implique qu’on ira de plus en plus vers une médecine de gériatrie, il est donc important d’en connaître les particularités. -Diminution de cellules naïves : l’animal âgé n’en a quasiment plus. Il ne lui reste plus que des cellules mémoires. La conséquence est que lorsqu’il rencontre un nouvel antigène, la probabilité qu’il lui reste suffisamment de cellules naïves pour le combattre est très faible. -Orientation vers une réponse de type Th-2 et de moins en moins Th-1. -Dysfonctionnement des LT régulateurs : or ils jouent un rôle très important dans le contrôle de la réponse immunitaire, ils limitent les réactions inflammatoires et empêchent maladies auto-immunes. Tout ceci a des conséquences pour la réponse immunitaire : -Moins de cellules naïves, donc moins capable de répondre à un nouvel antigène : d’où une sensibilité accrue aux infections. -Risque d’infections par des pathogènes intracellulaires car moins de réponse type Th-1. -Th-1 est indispensable à la réponse anti-tumorale d’où le développement de processus néoplasiques. -Apparition de maladies auto-immunes ou inflammatoires due au dysfonctionnement de LT régulateurs. Pour le vétérinaire, cela implique un suivi régulier des animaux et une adaptation des protocoles vaccinaux : il faut vérifier que l’animal a été correctement vacciné tout au long de sa vie. III- Immunosuppresseurs L’’irradiation est le plus radical et définitif. Les plus utilisés sont les glucocorticoïdes qui ont deux effets selon la dose utilisée : antiinflammatoire et immunosuppresseur. Les doses administrés sont très différentes selon l’effet souhaité, il ne faut pas considérer qu’un glucocorticoïde utilisé à dose anti-inflammatoire soit immunodépresseur. Il y a énormément de glucocorticoïdes disponibles en médecine vétérinaire. Effets anti-inflammatoires : -En phase aiguë : Ils entraînent très rapidement une baisse de la perméabilité vasculaire (limite la diapédèse) et blocage de la cascade d’activation de l’acide arachidonique. -En phase chronique : Inhibition de la prolifération des fibroblastes et de la synthèse de collagène, entraînant un retard à la cicatrisation. Effets immunosuppresseurs : Immunologie – immunodéficiences suite – page 2/6 Ils interviennent à des doses beaucoup plus élevées ou sur de longues durées. Ils agissent à différents niveaux, on va ici rester très général : ils agissent sur toutes les cellules immunitaires mais n’ont aucun effet sur les LB ni sur le complément (ils ne modifient pas la cascade d’activation). Ils agissent sur les neutrophiles ce qui provoque une sensibilité accrue aux infections par des bactéries à multiplication extracellulaire. Les glucocorticoïdes sont toxiques à long terme sur le rein et les glandes surrénaliennes. L’utilisation répétée de corticoïdes retard (ex Dépomerol) est à éviter (cushing après plusieurs injections). D’autres molécules sont beaucoup plus ciblées. Les détails ne sont pas à connaître, c’est juste à titre indicatif car au cours de nos études on n’en entendra plus parler ! Aziathioprine (analogue des purines): bloque la prolifération de toutes les cellules (bloquées en phase G1), entre autres des LT. Elle modifie la structure des TCR qui ne reconnaissent plus le CMH. Elle est très puissante mais sa toxicité est aussi très importante (toxicité hématologique terrible : détruit les cellules souches). Donc à utiliser très ponctuellement pour limiter l’emballement du système immunitaire. Les traitements ne doivent pas dépasser 4 à 6 semaines. On associe souvent cette molécule avec des glucocorticoïdes afin de diminuer les doses et d’avoir un effet synergique. Cyclosporine A (Néoral/Sandimmun) : Une des plus utilisées en médecine vétérinaire. Elle fonctionne sur les LT activés en bloquant les réponses Th1 et Th2 (blocage transcription des interleukines). En revanche, elle n’a aucune action sur la production de TNFα, impliqué dans les pathologies chroniques. Donc ce n’est pas la peine d’utiliser les cyclosporines pour lutter contre des pathologies où TNFα est impliqué. Par exemple, chez l’homme lésions de la maladie de Chrone (maladie chronique) : des essais ont montré que les cyclosporines ne servaient à rien. Chez le chien, c’est par exemple inutile de les essayer sur la colite inflammatoire chronique. Elles sont très peu utilisées seules, souvent en association avec des glucocorticoïdes. Elles sont très utilisées en topique, pour lutter contre les problèmes cutanés, un peu en per os (mais la toxicité est très importante) Une autre grande famille très utilisée : Macrolides : FK506 (Tacrolimus) et Rapamycine (Sirolimus). FK506 : agissent comme les cyclosporines mais sont 100 fois plus puissants. Ils sont beaucoup mieux tolérés par voie orale chez le chien. Effets secondaires : toxicité sur le foie et le rein. Rapamycine : molécule très à la mode chez l’homme, chez qui elle est bien tolérée, marche bien : du coup les vétos se sont dit pourquoi ne pas essayer sur le chien. Mais ça s’est révélé très décevant, avec une toxicité importante. (L’index thérapeutique est quasi nulle : DT et DE sont presque les mêmes). A oublier chez le chien ! Pour conclure, les immunosuppresseurs sont difficiles d’utilisation : très peu de données fiables dans les espèces cibles : •Attention aux extrapolations homme-carnivores domestiques!!! Efficacité-toxicité espèce dépendante : certaines espèces sont corticosensibles, d’autres corticorésistantes. (études sur rongeurs et homme qui sont corticosensibles, alors que les autres sont corticorésistantes). Corticorésistance : les doses pour les effets anti-inflammatoires et immunosuppresseur sont très différentes. Immunologie – immunodéficiences suite – page 3/6 Corticosensible : les doses pour obtenir des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseur sont quasiment identiques. •Associer au maximum plusieurs principes actifs pour obtenir un effet synergique et limiter la toxicité individuelle par diminution du dosage. On trouve de plus en plus d’immunosuppresseurs sur le marché et il faut bien vérifier leur utilisation potentielle. IV- Interférons Ils sont très à la mode (interféron IFN ω de Virbac marcherait sur tout…). Petit rappel sur les interférons : -IFN de type 1 : ils sont intéressants pour la thérapeutique. Ils agissent sur toutes les cellules du système immunitaire en modulant la réponse. Ils ont en plus une activité antivirale directe. Tous les IFN-I sont immunomodulateurs « cellules indépendants » mais « espèce spécifique » : ils modifient le fonctionnement du système immunitaire. Ils bloquent l’angiogénèse et sont utilisés dans certains traitements anti tumoraux (nécessité de l’angiogénèse pour le grossissement des cellules). Les IFN α et β sont les plus connus. C’était toujours ceux-là que l’on utilisait comme antiviraux avant que Virbac ne s’intéresse aux IFN ω. (Il est cependant difficile de trouver de la doc dessus). -IFN de type II: Immunité spécifique Un seul représentant: IFNγ (plusieurs sous types) Produit par les lymphocytes T activés Th-1 et les NK Induit la réponse à médiation cellulaire Réponse T cytotoxique Production AC IgG2a Les IFN ω sont différents des IFN α et β : les anticorps anti α et β ne reconnaissent pas IFN ω. Ils ont pourtant le même récepteur et ont un fonctionnement similaire. Suite à une infection, on a production importante d’IFN ω par les cellules : donc les IFN ω sont sensibles aux virus. Ils ont également une activité antitumorale et immunomodulatrice (augmentation NK,...). Immunologie – immunodéficiences suite – page 4/6 Donc, même s’il y peu de publicité sur ces interférons, ils ont la même activité biologique que les IFNα et β. Ils sont tous immunomodulateurs cellule-indépendants car ils agissent sur n’importe quel type de cellules suite à une infection virale. Ils sont spécifiques d’espèce donc si on veut une bonne efficacité il faut respecter l’espèce cible. Les virus ont appris à développé des stratégies pour échapper à l’attaque des IFN : •Inhibition de la production et/ou de la sécrétion d’IFN donc si on en rajoute dans l’organisme on va contre cet effet des virus. •Blocage de la fixation des IFN sur leurs récepteurs: production de leurres •Interférence avec la cascade de signalisation induite par les IFN : en rajoutant des IFN, ils n’auront aucune activité à ce niveau là. •Blocage de la synthèse des facteurs anti-viraux •Blocage des signaux émis par les TLR sur les cellules dendritiques : Immuno-suppression large Quelques exemples dʼessais thérapeutiques chez lʼhomme Activité anti-virale: IFNα ou IFNβ, sous forme pégylée : surtout α, ils ont été modifiés, associés à un polyéthylène glycol (pégylée) pour augmenter leur 1/2 –vie. Traitement de l’hépatite B chronique (HBV) et de hépatite C (HCV) ; HIV : pas d’indication. Ils marchent en association avec un agent anti-viral (ribavirine) : tout seuls, ils ne marchent pas. Activité anti-tumorale IFNα ou IFNβ, sous forme pégylée Ils ont été testés pour des cancers métastatiques : toujours sur des patients en stade terminal et en association avec une chimiothérapie Activité immuno-régulatrice IFNβ sous forme pégylée Sclérose en plaque évolutive (attaque de la myéline par les cellules du système immunitaire) : les IFN limitent l’activité Th-2. Utilisés seul, les doses efficaces et les doses toxiques sont trop proches : on les utilise donc toujours en association avec un autre immuno-modulateur (AC monoclonaux) Traitement à long terme: apparition dʼAC neutralisants chez les patients Les traitements par voie générale sont toujours associés à des effets secondaires : douleurs, vomissements, fièvre. Chez les chiens et les chats, on n’avait que de l’IFN humain disponible, très cher : les essais ont été faits sur l’ l’herpès virose féline et le FIV. Il s’est avéré que les IFN étaient très espèces-spécifiques : il faut donc des doses très élevées pour avoir une activité biologique visible (et ils sont très chers…). De plus, ils entraînent une immunisation très rapide des animaux, et ne peuvent donc pas être utilisés pour les traitements à répétition. Et là, Virbac a sorti l’IFN ω félin. Le 1er AMM a été attribué chez le chien pour traiter la parvovirose. Ils ont eu de la chance car l’IFN félin marche aussi sur le chien. L’effet est suffisant avec la molécule native (pas de protéine porteuse associée) et évite l’immunisation des animaux. Les traitements n’induisent pas d’effets secondaires et sont donc mieux tolérés que chez l’homme. Ils présentent également une facilité d’utilisation, un nombre importants de virus sur lesquels ils agissent (ARN, ADN, rétrovirus). Il vaut mieux cependant se référer systématiquement aux publications avec des études scientifiques sérieuses (cohortes, placébo,…) plutôt qu’à des cas cliniques illustrant le fait que la molécule a marché sur un animal en particulier. Immunologie – immunodéficiences suite – page 5/6 Il faut donc s’en méfier (peu de recul et rien qui justifie scientifiquement que ça marche). Virbac fait actuellement une étude pour utiliser les IFN dans le traitement de l’atopie (diminution de l’allergie). Les protocoles thérapeutiques sont très compliqués et à priori, sans aucune logique. (on sait pas trop ce qu’il y a derrière : ils ont essayé et ça a marché). Pour info, l’IFN ω semble marcher contre le FIV, or le FIV étant très proche du SIDA, on peut se demander pourquoi il n’y a pas de publication sur les effets de l’IFN ω humain… Ce n’est pas sans émotion que nous terminons de cette dernière heure de ronéo. Nous espérons que cela vous permettra de gérer l’exam… Pour finir, je citerai le célèbre Pereven : A nos femmes, à nos chevaux, à nos escaliers et à ceux qui les montent. Par St Georges, vive la cavalerie ! Immunologie – immunodéficiences suite – page 6/6