Les traitements des maladies osseuses

Les traitements des maladies osseuses
Les Bisphosphonates :
Le pyrophosphate inorganique (P - O - P) a la propriété de se lier aux cristaux de
phosphate de calcium et de bloquer aussi bien leur formation que leur dissolution. In
vivo cependant, des pyrophosphatases hydrolysent rapidement ce pyrophosphate et le
rendent inactif.
La recherche de composés dotés des mêmes propriétés, mais résistants à l’hydrolyse, a
abouti à la découverte des bisphosphonates (P-C-P). Ces analogues structuraux des
pyrophosphates ont une puissante activité inhibitrice de la résorption osseuse. C’est
cette propriété qui est utilisée en clinique.
Tous les bisphosphonates sont présentés sous forme de sels de sodium. Les chaînes
latérales R1 et R2, variables suivant les différents bisphosphonates, sont responsables
de leur puissance anti résorptive qui s’étend de 1 à 10000, à poids égal, suivant les
molécules.
Figure 1 : structure des principaux bisphosphonates
Les bisphosphonates (BP) se fixent sur le cristal d’apatite . Lorsque les ostéoclastes résorbent
la matrice osseuse ils « ingurgitent » le BP qui provoque leur apoptose. Cette fixation sur le
cristal osseux explique leur grande rémanence ( plusieurs années pour certaines molécules)
Ce sont donc essentiellement des inhibiteurs de la résorption osseuse. Ils sont donc utilisés
dans toute les maladies osseuses où existe une hyper résorption.
Ils ont probablement d’autres actions sur le tissu osseux, moins bien connues : ils pourraient
améliorer la minéralisation, modifier la cristallinité de l’apatite, améliorer l’architecture
osseuse.
Ils sont mal absorbés sur le plan digestif. Leur absorbtion varie de 0.5 à 5 % selon les
molécules. Cette absorption est quasi nulle s’ils sont administrés avec le bol alimentaire,
surtout si celui ci contient du calcium. Le malade doit donc prendre les BP à distance des
repas. Ils ont un tropisme osseux majeur : près de 95% du BP absorbé se fixe sur le tissu
osseux ; ceci explique qu’ils n’ont pratiquement pas d’effets extra osseux.
Ces propriétés pharmacologiques pourraient inciter à préférer les BP parentéraux administrés
de façon séquentielles.
Indications :
Dans l’ostéoporose : 3 BP ont actuellement l’AMM en France : il s’agit du Risédronate (35
mg une fois par semaine per os) de l’Alendronate ( 70 mg, une fois par semaine per os), de
l’Ibandronate ( 150 mg une fois par mois per os). Ces médicaments réduisent d’environ 50 %
le risque de fracture vertébrales et non vertébrales.
A venir : le Zolédronate : une étude récente a montré qu’une seule perfusion par an de 5 mg
de ce BP diminuait de 70 % le risque de fracture vertébrale.
Le Zolédronate est aussi utilisé dans la maladie de Paget (une perfusion tous les 18 ou 24
mois).
Le Zolédronate (4 mg) et le Pamidronate (90 mg) sont administrés en perfusions mensuelles
dans le traitement des métastases osseuses (sein et prostate) et dans le myélome. Ils diminuent
l’incidence des « accidents osseux » : douleurs, risque de fracture, nécessité de radiothérapie,
sans prolonger la survie.
Le Zolédronate et le Pamidronate sont très efficaces dans le traitement de l’hypercalcémie.
Effets secondaires
Des précautions doivent être prises lors d’administration intraveineuse : des injections rapides
de quantités importantes de bisphosphonates ont entraîné une insuffisance rénale,
probablement par précipitation de bisphosphonate de calcium dans le tubule rénal.
L’utilisation de perfusions lentes (plus de 2 heures) avec un volume suffisant (habituellement
500 ml) peuvent prévenir cet effet secondaire. Des perfusions rapides peuvent provoquer des
phlébites des veines perfusées
Les bisphosphonates peuvent induire des troubles gastro-intestinaux mineurs, dans moins de
10% des cas : nausées, diarrhées. Ils peuvent avoir une toxicité par contact direct avec la
muqueuse oesophagienne ou gastrique et créer des oesophagites peptiques
exceptionnellement des perforations Ces troubles sont prévenus par le respect des contreindications (ulcère, gastrite, RGO symptomatique), et les précautions d’administration : prise
avec un grand verre d'eau sans se coucher après.
Le Pamidronate et le Zolédronate induisent dans 10 à 20 % des cas, une fièvre transitoire,
associée à des céphalées, des courbatures. Ce syndrome pseudo grippal disparaît
spontanément en 2 à 3 jours. Le mécanisme de cette réactions, qui s’apparente à la réponse
inflammatoire aiguë, est inconnu mais pourrait s’expliquer par une stimulation
macrophagique qui libérerait des cytokines comme l’IL-1 et l’IL-6.
Contre indications
Insuffisance rénale sevère ( clairance de la créatinine < 35 ml/mn, hypocalcémie, allergie aux
bisphonates)
Les Calcitonines
La thyrocalcitonine est un polypeptide composée de 32 acides aminés de séquence parfaitement connue. Les structures diffèrent selon les espèces (saumon, porc, homme), cependant,
les différentes calcitonines ont en commun les derniers acides aminés de la chaine où réside
l'activité biologique.
La calcitonine est une hormone sécrétée par les cellules parafolliculaire de la thyroïde. Elle a
essentiellement une action hypocalcémiante liée à une inhibition de la résorption
ostéoclastique. Cette action est brève (5 à 15 minutes).
La calcitonine est la seule hormone qui possède des récepteurs sur les ostéoclastes . Son rôle
en physiologie reste mystérieux : en effet cette hormone est synthétisée par les cellules C de la
thyroide et, chez les malades qui ont été thyroidectomisés , aucune maladie osseuse
n’apparaît, de même chez les malades qui ont des tumeurs des cellules C qui sécrètent de très
grandes quantités de Calcitonine.
Des récepteurs à la Calcitonine existent sur certaines terminaisons nerveuses et cette hormone
pourrait jouer un rôle de neuro transmetteur , intervenant dans la douleur.
Indications :
Les calcitonines salmines ou humaines de synthèses, injectables, étaient utilisées dans le
traitement de l’hypercalcémie, des tassements ostéoporotiques douloureux, dans le traitement
de l’algodystrophie, dans le traitement de la maladie de Paget, des métastases osseuses et dans
certains pays, par voie nasale, dans le traitement de l’ostéoporose. Mais les Calcitonines ont
été supplantées par les BP et, actuellement, les deux seules AMM en France sont le
traitement de l’hypercalcémie et « le traitement de la prévention de la perte osseuse
secondaire à l’immobilisation du tassement vertébral ».
Effets secondaires
Les effets secondaires sont fréquents (20 à 30 % des sujets traités), souvent impressionnants
mais en général bénins : il s'agit de bouffées de chaleur, de flush, de manifestations digestives
(nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée). Ces effets surviennent dans les
minutes qui suivent l'injection.
Contre-indications :
Hypocalcémie, antécédents d’allergie aux calcitonines
Les sels de Calcium
Le Calcium est le constituant principal de l'os : la formule du cristal d'hydroxyapatite qui
compose la fraction minérale de l'os est la suivante : (Ca)10 (PO4)6 (OH)2. L'organisme
humain contient environ 1 500 g de calcium dont 99 % sont dans le squelette. Parmi les 1 %
restant, 10 g sont dans les tissus mous, 500 mg dans le sang. Outre la constitution du
squelette, le calcium (par sa fraction non liée à l’albumine) intervient dans de multiples
réactions enzymatiques et dans de nombreux transports membranaires.
Les besoins quotidiens en calcium varient de 600 à 1500 mg par jour chez l'homme. Le
calcium de l'alimentation est surtout apporté par les laitages (1,2 g/l pour le lait de vache,
1g/100 g par le gruyère ou les fromages à pâte dure).
Quel calcium choisir ?
La plupart des présentations actuelles ne contiennent pas de glucose ou de sodium, ce qui est
préférable pour les hypertendus et les diabètiques.
Le calcium sera le plus souvent prescrit au long cours durant plusieurs années chez des sujets
âgés parfois poly médicamentés. La posologie oscille autour de 1 g par jour. La prise unique
semble préférable pour l'observance bien que l'administration en deux prises favorise
l'absorption. L'absorption gastrique, dans certains cas d'hypochlorydrie peut varier selon le sel
calcique ( carbonate ou citrate). En fait, Il faut que le goût et la forme galénique (cp à croquer,
sachets, cp effervescents) du calcium satisfasse le malade.
Pour assurer une meilleure observance et diminuer le phénomène de lassitude, on peut
changer de spécialité tous les 6 mois ou tous les ans.
Plusieurs laboratoires commercialisent actuellement des sels de calcium, associés à des doses
physiologiques de Vitamine D3 (400 à 800 U)
Indications
Le Calcium n’est pas un traitement de l’ostéoporose par contre il doit être associé aux
traitements de l’ostéoporose (BP, Ranélate de Strontium, Raloxifène) chez tous les malades
dont l’alimentation n’apporte pas assez de calcium. Ces apports sont appréciés par
l’interrogatoire et indirectement par le dosage de la calciurie.
Il doit être administré chez le petit garçon ou la petite fille dont les apports alimentaires sont
déficients, à la puberté lors de l’acquisition de la masse osseuse.
Après 75 ans, les carences vitamino-calciques sont très fréquentes , le calcium doit être
proposé « larga manu » associé à des doses physiologiques de vitamine D2 ou D3.
Du calcium doit être donné dans tous les cas de malabsorption digestive et lors des
corticothérapies prolongées afin de prévenir l'ostéoporose (les corticoïdes diminuent
l'absorption digestive du calcium).
Associé à la vitamine D, le calcium est indispensable au traitement de l'ostéomalacie.
Effets secondaires
Les effets secondaires sont essentiellement digestifs (nausées, ballonnements, constipation,
flatulence). Ils sont mineurs mais doivent être pris en compte pour que l'observance reste
bonne lors de traitements prolongés : plusieurs sels de calcium doivent être successivement
essayés afin de trouver celui qui convient le mieux au patient. Certains patients observent
parfois une discrète prise de poids, probablement liée à un meilleur appétit.
Le calcium donné seul à doses thérapeutiques n’induit jamais d’hypercalcémie. Une
hypercalciurie ne survient qu'en cas de surdosage (plus de 1,5 g/jour) ou en cas d'association à
un traitement par la vitamine D .
Contre-indication :
hypercalcémie
Les Vitamines D
La vitamine D permet d'assurer la minéralisation osseuse elle permet l’absorption intestinale
du calcium et, sur le plan thérapeutique, de prévenir et traiter le rachitisme et l'ostéomalacie.
Le 1-25 di OH D3 ou Calcitriol est le principal dérivé actif de la vitmaine D.
La source majeure de vitamine D n'est pas alimentaire : l'alimentation moyenne en France
n'apporte en effet que 120 à 200 UI par jour de Vitamine D2 ou ergocalciférol, alors que les
besoins quotidiens de l'adulte sont estimés à 400 UI par jour. La vitamine D est surtout
contenue dans l'huile de foie de morue, certains poissons et le jaune d'œuf. L'apport en
vitamine D, en fait, est majoritairement assuré par les cellules des couches profondes de
l'épiderme qui, sous l'action des ultraviolets, produisent de la vitamine D3 ou colécalciférol.
Dès sa sortie de la peau, la vitamine D3 se lie à une protéine porteuse spécifique puis est
transportée ainsi vers le foie. Au niveau du foie, les vitamines D2 et D3 sont hydroxylées
pour donner naissance à la 25-OH vitamine D ou Calcifédiol. L'hydroxylation hépatique peut
être sensiblement réduite par certains médicaments et en cas d'insuffisance hépatique. La 25-
OH D est considérée comme la principale forme circulante de réserve de la vitamine D, elle
n'a pas d'action propre. Il faut pour cela qu'elle soit à nouveau hydroxylée au niveau du tubule
proximal du rein par la 1-hydroxylase. Cette hydroxylation est la principale étape de
régulation de la synthèse du 1-25 di OH D3 ou Calcitriol qui est le dérivé actif : la
parathormone stimule cette hydroxylation. A l'inverse, le 1-25 (OH)2 D3 est un puissant
inhibiteur de sa propre production rénale, de même que l'hypercalcémie et
l'hyperphosphorémie.
La vitamine D permet la minéralisation osseuse. Le 1-25 (OH)2 D3 favorise le recrutement et
l'activité des l'ostéoblaste, il stimule la production des précurseurs monocytaires de
l'ostéoclaste, de façon indirecte. Le 1-25 (OH)2 D3 inhibe la synthèse et la sécrétion de la
parathormone et ralentit ainsi la résorption osseuse. Il a de multiples actions extra-osseuses :
sur l'absorption digestive calcique et phosphorée, sur la réabsorption tubulaire du calcium, sur
le muscle, certaines fonctions endocrines, sur le système nerveux central, le système
immunitaire et la différentiation cellulaire.
Les différents produits commercialisés
Les vitamines D non associées à d'autres vitamines doivent être utilisées de préférence :
- Vitamine D2 (Calciférol), Vitamine D3 (Cholécalciférol)
- Dérivés hydroxylés
25-OH D3 ou Calcifédiol
Un alpha - OH D3
1-25 di OH D3 (Calcitriol)
Associations au calcium
Plusieurs sels calciques contenant des doses physiologiques de Vitamine D3 sont actuellement commercialisées. Ces présentations sont particulièrement adaptées au traitement
préventif de l'ostéoporose corticale des sujets âgés.
Indications
L'ostéomalacie
La vitamine D est bien sûr le traitement de l'ostéomalacie. On peut utiliser des doses de
charge : Stérogyl 15® buvable ou injectable : 1 ampoule par semaine pendant 3 semaines,
associées à une supplémentation par 1 g ou 1,5 g de calcium, puis relais par doses
physiologiques de vitamine D en fonction de la calciurie.
L’ostéoporose corticale
Soixante pour cent au moins des femmes de plus de 65 ans, en France, sont carencées en
vitamine D ; cette carence induit un hyperparathyroïdisme secondaire augmentant le risque
d'ostéoporose corticale. Un traitement vitamino-calcique est indiqué en cas de carence
notamment les 6 mois d’hiver
Les dérivés hydroxylés ont des indications plus restreintes : insuffisance hépatique,
insuffisance rénale, hypoparathyroidie
Effets secondaires
Les vitamines D2 et D3 sont très peu toxiques et le surdosage doit être vraiment massif pour
qu'elles puissent entraîner hypercalciurie puis hypercalcémie. En effet, leur hydroxylation qui
les transforme en produit actif (1-25 di OH D3) subit un rétro contrôle par le taux sérique de
calcium. Les dérivés hydroxylés en 25 sont plus dangereux : un surdosage en Calcifédiol
ou Calcitriol va rapidement entraîner une hypercalcémie.
Contre indications
hypercalcémie, hypercalciurie avec lithiase rénale.
Autres traitements
Le Ranélate de Strontium
Il est commercialisé dans le traitement de l’ostéoporose . Il est administré sous forme orale
quotidienne. Il se fixe sur le cristal d’apatite, stimule les ostéoblastes et freine la résorption
ostéoclastique.
L’efficacité anti-fracturaire de ce produit est superposable à celle des Bisphosphonates.
Il peut occasionner quelques troubles digestifs (diarrhée)
La PTH 1-34 ou Tériparatide
Elle est commercialisée sous forme injectable quotidienne sous cutanée dans le traitement de
l’ostéoporose. Alors que la parathormone administrée en perfusion continue stimule plus les
ostéoclastes que les ostéoblastes et induit une déminéralisation, comme dans
l’hyperparathyroidie primitive, l’administration de PTH en perfusion brève ou en injection
stimule plus les ostéoblastes que les ostéoclastes et a donc une action anabolique osseuse. Il
s’agit probablement du traitement actuel de l’ostéoporose le plus efficace.
Le risque d’hypercalcémie, peu fréquent, est le principal effet secondaire.
Contre indications : hypercalcémie, maladie de Paget, antécédents de radiothérapie osseuse
Les SERMs ou « Specific oestrogens receptor modulators »
Ce sont des molécules qui ont été développées pour agir de façon agoniste aux oestrogènes
sur certains tissu (l’os en particulier) et de façon antagoniste sur d’autres ( glande mammaire).
Ainsi ils protègent les femmes ménopausées de l’ostéoporose mais contrairement aux
oestrogènes, ils diminuent le risque de cancer du sein.
Seul le Raloxifène est actuellement commercialisé en France.
Les principaux effets secondaires sont le risque de phlébite et l’exacerbation des bouffées de
chaleur.
Contre-indications : antécédents de phlébite.