I. Chromosome X - Cours de PCEM2 2009/2010 à Amiens

Cytogénétique. Pr H. Coppin.
CHROMOSOMES SEXUELS & DYSGONOSOMIES
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Le sexe chromosomique est déterminé par les gonosomes.
Le masculin X et Y et pour la femme XX.
I. Chromosome X
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Chez la femme la grande majorité des gènes portés par le chromosome X est inactivée.
Le chromosome X est porté en 2 exemplaires chez la femme et un exemplaire chez l’homme
(pathologie lié à l'X).
Appartient au groupe C (taille moyenne).
Il présente deux régions sur chaque bras subdivisé en bandes, on va repérer ces bandes pour se
localiser.
Il est composé de 154 825 264 paires de bases.
Le nombre de gènes connus est de 766.
Nombreux gènes en rapport avec des retards mentaux.
Chez la femme : inactivation d’un X centre en Xq13.1  Quasi silence transcriptionnel.
Murray Llewellyn Barr :
o Médecin et professeur à l’université de Western Ontario au Canada, avec son étudiant
en master de science Bertram.
o Il a découvert le corpuscule en 1949.
o Le nombre de corpuscule de Barr est égal au nombre de chromosomes X – 1.
o Chromosome X inactivé : visible sous la forme d’un petit amas d’hétérochromatine.
Mary Frances Lyon :
o Née en Norwich en 1925.
o Cytogénéticienne.
o Elle a étudié l’inactivation du chromosome X qui s’appellera alors la Lyonisation.
Inactivation de l’X
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Très tôt au cours du développement (2ème semaine).
Toutes les femelles de mammifères.
Aléatoire au hasard X paternel ou X maternel sauf chez les marsupiaux et trophoblaste de la
souris (X paternel).
La couleur du pelage du chat est codée sur le chromosome X. Or les mâles n’ont qu’un X et par
conséquent ils ne présentent qu’une couleur (noir ou roux), en plus du blanc (qui correspond en
fait à l’absence de couleur).
En revanche, les chattes qui possèdent deux X, peuvent avoir deux couleurs différentes en plus
du blanc. En effet, l’un ou l’autre X est inactivé sous forme de corpuscule de Barr. Selon la zone
du corps l’X actif sera à l’origine de l’expression d’une des deux couleurs.
Mécanisme de l’inactivation
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Commence dans une petite région du chromosome X (Xic pour X-inactivation center) situé en
Xq13 et qui comporte plusieurs structures.
Se propage de façon discontinue (tous les gènes ne sont pas inactivés).
Epargne les deux extrémités (pseudo-autosomiques) homologues des extrémités d’Y).
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Xic comporte le gène Dist et son anti-sens Tsix).
Xist est transcrit sur l’un des chromosomes X sous la forme d’un ARN (non traduit en protéine)
qui s’accumule sur l’X inactif.
Sur l’X actif : régulé par l’ARN anti-sens (TSIX).
Stable au cours des divisions cellulaires.
Réactivation dans les ovocytes.
L’X inactif présente les caractéristiques de l’hétérochromatine. Sur le plan biochimique il
présente : une hyper-méthylation, une hypo-acétylation des histones, et une réplication tardive.
II. Chromosome Y
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Présent chez l’homme uniquement.
Appartient au groupe G (très petite taille).
Une seule région sur chaque bras.
57 701 691 paires de bases (1,5 à 2% de l’ADN).
Le nombre de gènes connus est de 76, dont SRY.
SRY est un petit gène d’un seul exon qui code pour un facteur de transcription.
Il comporte une quantité importante d’hétérochromatine.
Transmis uniquement de père en fils (lignée masculine d’une ethnie peut ainsi être suivie).
Trois maladies génétiques (différenciation sexuelle).
Gènes du déterminisme sexuel sur le bras court proche du centromère (sex-determining region
of th Y chromosome). Point important à connaitre car éclaire sur certaines pathologies.
Gènes impliqués dans la spermatogenèse sur le bras long locus AZF (Azoospermia factor).
Régions pseudo-autosomiques aux deux extrémités (homologie X et Y et appariement lors de la
méiose).
Déterminisme sexuel
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En présence de SRY il y a une différenciation des gonades en testicules.
En son absence les gonades deviennent des ovaires.
La différenciation su sexe corporel est sous la dépendance de deux hormones : les androgènes et
l’AAMH (hormones anti-mulleriennes).
La 5-α-réductase permet de transformer la testostérone en di-hydro-testostérone (plus active).
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III. Dysgonomies
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Existence d’un chromosome X ou Y supplémentaire : fréquent 1/800.
N’aboutit pas à un tableau clinique marqué comme pour les autosomes.
Dysgonomies est due à une non-disjonction chromosomes sexuels.
Epidémiologie et clinique
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Passe totalement inaperçu pour :
o Triple X : 47, XXX.
o Y surnuméraire : 47, XYY.
47, XXY : syndrome de Klinefelter.
45, X : syndrome de Turner. Seule monosomie viable.
Autres polygonosomies.
Triples X : 47, XXX
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Fréquence mal évaluée (nombreux cas non diagnostiqués car pas de phénotype particulier) :
1/1000 nouveau-nés de sexe féminin.
Femme de phénotype normal (grande taille), fertilité normale.
La ménopause peut arriver un peu plus tôt.
Taille un peu plus grande que la moyenne.
Performance intellectuelles une peu diminuées et difficultés d’apprentissage en particulier de la
lecture /population témoin (soutient scolaire parfois nécessaire pour anticiper) mais QI normal.
Sans retard mental ; variabilité phénotypique.
La plupart des cas pas de phénotype particulier motivant un caryotype.
Souvent découverte fortuit lors d’un diagnostic prénatal.
Homme : 47, XYY
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1/1000 nouveau-nés de sexe masculin.
Taille plus grande que la moyenne (7cm de plus que la taille attendue).
Intelligence normale, mais difficultés d’apprentissage possibles portant en particulier sur le
langage.
Comportement normal. Dans les années 60 on parlait du « chromosome du crime », mais
démenti par plusieurs études ultérieures.
Fertilité normale (pas de dysgénésie gonadique).
Variabilité phénotypique.
Le plus souvent la découverte de fait de façon fortuite.
Syndrome de Klinefelter : 47, XXY
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1/600 garçons.
Phénotype masculin normal jusqu’à l’adolescence.
Le tableau caractéristique apparait à la puberté.
Grand taille.
Hypogonadisme, hypertrophique.
Dysgénésie testiculaire (petit, mou) ; pénis de taille normal.
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Parfois cryptorchidie.
Gynécomastie (1/3 des cas).
Virilisation incomplète.
Stérilité (cause de demande de caryotype) : azoospermie (absence de spermatozoïde dans le
sperme), oligospermie (peu de sperme), asthénospermie (spermatozoïdes fatigués).
Traitement :
o Traitement par la testostérone dès la puberté pour éviter certains désagréments pour un
adolescent.
o Comprimés, gel, patch, injection à adapter selon la personne.
o Effets secondaire acné chez l’adolescent ; apparition d’une HTA à surveiller chez l’adulte.
o Attention aux anticoagulants car la testostérone augmente l’effet.
Azoospermie : biopsie testiculaire avec ICSI possible dans certains cas.
Taurodontisme : pulpe dentaire anormalement développée avec diminution de l’épaisseur de
l’émail entrainant un risque accru de caries.
Risque d’ostéoporose si pas de traitement par la testostérone (insuffisance), avec risque plus
élevé de fractures.
Pas de retard mental.
QI normal (un peu diminué ; plus le QI verbal que le QI des performances).
Apprentissage du langage et de la lecture parfois difficile (50% dyslexie).
Nécessite parfois soutien scolaire.
Cytogénétique :
o 80 à 90% : forme homogène 47, XXY.
o 10 à 20% : mosaïque : 47, XXY / 46, XY forme clinique en général atténuée.
o Les formes à 48 ou 49 chromosomes beaucoup plus rares (48, XXYY / 48, XXXY / 49,
XXXXY etc.) : ne pas assimiler au syndrome de Klinefelter.
Syndrome de Turner
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Phénotype féminin.
Dysgénésie gonadique.
Aménorrhée primaire :
o Aménorrhée = absence de règle.
o Primaire = les règles n’ont jamais été présente, elles n’ont pas eu les ménarches
(premières règles).
Stérilité.
Petite taille (inférieur à 150cm).
Malformations viscérales diverses (reines en fer à cheval, coarctation de l’aorte, etc.).
Diagnostic prénatal :
o Hygroma colli, nuque épaisse.
o Anasarque.
o Malformation cardiaque ou rénale.
o Age maternel.
o Marqueurs sériques.
Naissance :
o 1/2500 filles (forte sélection in utéro).
o Petite taille.
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Lymphœdème des mains et des pieds (syndrome de Bonnevie Ulrich). Attention tous les
syndromes de Bonnevie Ulrich ne sont pas des Turner.
Examen :
o Cou palmé.
o Implantation basse des cheveux.
o Oreilles basses.
o Palais ogival.
o Micrognathie.
o Brachymétacarpie du IV, déformation des ongles, cubitus valgus, thorax élargi en
bouclier avec écartement des mamelons, multiples naevi (grains de beauté).
Cytogénétique (++QE) :
o 55% : 45, X.
o 25% : anomalie de structure (délétion iso-chromosome).
o 20% : mosaïque (serait beaucoup plus fréquent).
o 7 à 12% des cas : présence de chromosome Y (++QE).
o 80% des cas X présent d’origine maternel.
QI :
o QI moyen pas de retard mental dans la plupart dxes cas.
o Sauf si chromosome en anneau de petite taille en mosaïque : 45, X / 46, X, r(X) alors il y a
un gros risque de retard mental (++QE).
o Absence du centre d’inactivation : disomie fonctionnelle.
Traitement :
o Hormone de croissance dès l’enfance.
o Hormonal dès la puberté (jusqu’à l’âge ménopause).
Selon les cas :
o Si chromosome Y : ablation des gonades (pour éviter dégénérescence maligne).
o Chirurgie cardiaque.
o Orthopédie.
o OR l(surdité).
o Ophtalmo (strabisme).
o Diabète, HTA.
Homme : 47, XX
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Phénotype masculin normal.
Pas d’ambigüité sexuelle.
Testicule de petite taille.
Hypogonadisme.
Stérilité (azzospermie).
Caryotype non différenciable de celui d’une femme.
Pas de retard mental ni de diminution des performances intellectuelles.
Cytogénétique moléculaire :
o La plupart ont un gène SRY à l’extrémité d’un chromosome X.
o Crossing over inégal lors de l’appariement X-Y lors de la méiose masculine.
o 10% des cas n’ont pas de gène SRY mis en évidence : autres gènes impliqués dans le
déterminisme testiculaire.
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Femme : 47, XY
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Phénotype féminin normal.
Pas d’ambigüité sexuelle.
Structure mullériennes présentes et normales (utérus, trompe).
15 à 20% des cas : mutation dans le gène SRY.
Majorité des cas d’autres gènes interviennent.
SRY est un petit gène d’un seul exon qui code pour un facteur de transcription.
Syndrome d’insensibilité complète aux androgènes :
o Organes génitaux externes féminins normaux.
o Aménorrhée primaire.
o Vagin court.
o Absence d’utérus (et donc de col).
o Si les récepteurs aux androgènes sont absents le sujet est insensible aux androgènes et
les voies génitales ne peuvent pas se masculiniser.
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