Syndrome de Lynch Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux responsable d'environ 2 à 5 % de l'ensemble des cancers colorectaux. Il s'agit d'une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée une altération génétique constitutionnelle d'un gène impliqué dans le système d'identification et de réparation des mésappariements de l'ADN : le système MMR pour MisMatch Repair. Quatre gènes sont essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d'au moins deux-tiers des cas, MSH6 et PMS2, plus rarement impliqués. A l'origine d'un risque accru de cancer colorectal, les mutations constitutionnelles des gènes MMR peuvent également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d'autres cancers touchant un grand nombre d'organes : l'endomètre principalement, les ovaires, les voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère), l'estomac, l'intestin grêle et les voies biliaires dans une moindre mesure. Les données endoscopiques n'étant généralement pas évocatrices d'un syndrome de Lynch, le diagnostic est évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la survenue du cancer. Des critères cliniques ont ainsi été établis pour orienter le patient vers une consultation d'oncogénétique ou mettre en œuvre une analyse complémentaire, génétique et immunohistochimique (IHC), de la tumeur. On parle dans ce dernier cas de pré-criblage somatique. Critères d'Amsterdam II préconisant l'orientation directe vers une consultation d'oncogénétique : au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch, chez des apparentés au premier degré, sur au moins deux générations successives, dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans, une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue. Critères de Bethesda révisés préconisant la mise en œuvre préalable d'un pré-criblage somatique : cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans, cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice, cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge, cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch (chez au moins un apparenté au premier degré diagnostiqué avant 50 ans ou chez au moins deux apparentés, au premier ou second degré, quels que soient les âges). Les cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch sont caractérisés par une perte de fidélité de la réplication de l'ADN se manifestant par une instabilité des séquences microsatellites (on parle de phénotype MSI pour MicroSatellite Instability) et par un défaut d'expression de la protéine MMR normalement codée par le gène muté. La recherche de ce phénotype tumoral, par pré-criblage somatique, est par conséquent une étape importante dans l'identification des patients pouvant bénéficier d'une étude constitutionnelle des gènes MMR. En pratique, il est recommandé de réaliser ce pré-criblage somatique pour tous les patients répondant aux critères de Bethesda révisés. L'instabilité des microsatellites n'est cependant pas spécifique des cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch puisqu'elle est observée dans environ 15 % des cancers coliques sporadiques. Dans ce cas, celle-ci n'est pas due à une mutation d'un gène MMR mais à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, par ailleurs fréquemment associée à une mutation du gène BRAF. En complément du pré-criblage somatique, il est donc possible de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une recherche de mutation du gène BRAF. Ainsi, les patients répondant aux critères de Bethesda, qui présentent une tumeur de type MSI, sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur du gène MLH1, sont les plus susceptibles d'être porteurs d'une mutation constitutionnelle des gènes MMR. Ils doivent par conséquent être orientés vers une consultation d'oncogénétique qui prescrira éventuellement un test génétique MMR. Le pré-criblage somatique, qui comprend une recherche d'instabilité microsatellitaire et une étude de l'expression des protéines MMR en immunohistochimie, permet donc : de sélectionner les patients candidats à une analyse constitutionnelle des gènes MMR en cas de statut MSI, d'orienter cette analyse constitutionnelle en fonction de la perte d'expression sélective de l'une ou l'autre des protéines MMR. Chez les patients répondant aux critères d'Amsterdam II et orientés directement vers une consultation d'oncogénétique, le pré-criblage somatique est mis en œuvre à la suite de cette consultation. Les personnes porteuses d'une mutation MMR doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l'altération génétique identifiée. Le dispositif national d'oncogénétique Date de la dernière mise à jour : 21/02/2013 L'activité d'oncogénétique a pris un véritable essor en France grâce à un premier soutien financier apporté en 2002 par le ministère de la santé. La structuration de cette activité a ensuite été renforcée par quatre appels à projets (DGOS - INCa) lancés entre 2003 et 2007 et par un ajustement des financements en 2010 et 2011. Le dispositif national d'oncogénétique s'organise aujourd'hui autour de 113 sites de consultations d'oncogénétique et de 25 laboratoires. Organisation En pratique Données d'activité Organisation Le dispositif national d'oncogénétique s'organise tout d'abord autour de 48 établissements de santé (ou associations d'établissements) effectuant des consultations d'oncogénétique. Certains établissements ayant mis en place des consultations délocalisées (encore appelées consultations avancées), 113 sites de consultation, se répartissant dans 76 villes, sont dénombrés sur l'ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d'outre-mer). Le dispositif national d'oncogénétique comprend également 25 laboratoires, chargés de la réalisation des examens génétiques prescrits dans le cadre des consultations. Annuaire des consultations d'oncogénétique : Consultations d'oncogénétique - Annuaire complet (519.21 KB) Consultations d'oncogénétique – Carte de France (282.23 KB) Annuaire des laboratoires d'oncogénétique et tests génétiques mis en œuvre : Laboratoires d'oncogénétique – Annuaire complet (349.13 KB) Laboratoires d’oncogénétique – Carte de France (323.48 KB) Retour haut de page En pratique Dans la mesure du possible, la première consultation d'oncogénétique s'adresse plus particulièrement à un patient ayant développé un cancer et présentant des signes cliniques évocateurs d'une prédisposition génétique. Au sein d'une famille chez laquelle une prédisposition génétique est pressentie, il s'agit en effet de la personne qui présente la plus forte probabilité d'être porteuse de l'altération génétique constitutionnelle en cause. On parle alors de cas index. La première consultation d'oncogénétique consiste ainsi à recueillir les informations médicales du cas index, à reconstituer son histoire personnelle et familiale, à construire l'arbre généalogique de la famille. Au regard de l'ensemble de ces informations, le risque potentiel de cancer du patient est évalué et un test génétique est éventuellement prescrit. Celui-ci est mis en œuvre à partir d'une simple prise de sang par l'un des 25 laboratoires du dispositif national d'oncogénétique. Si une altération génétique constitutionnelle est identifiée, celle-ci est responsable d'une augmentation du risque de développer un cancer. Dans ce cas, la mise en œuvre d'un test génétique peut être proposée aux autres membres de la famille (apparentés) afin de déterminer s'ils sont porteurs ou non de cette même altération génétique. L'analyse est alors plus simple et plus rapide à réaliser puisqu'elle cible spécifiquement la mutation mise en évidence chez le cas index. A l'inverse, le diagnostic de prédisposition génétique ne peut totalement être exclu si aucune altération génétique constitutionnelle n'est identifiée. Il se peut, en effet, que la mutation en cause n'ait pu être détectée par les techniques actuelles de génétique constitutionnelle ou bien qu'elle ne soit pas encore connue ou répertoriée comme prédisposant à la survenue du cancer. Dans une telle situation, si le risque potentiel de cancer (estimé lors de la première consultation d'oncogénétique) est faible, le bilan est alors rassurant. En revanche, si les antécédents personnels et familiaux sont nombreux, une surveillance adaptée pourra alors être conseillée et une nouvelle recherche engagée chez un autre membre de la famille. Retour haut de page Données d'activité Deux questionnaires, l'un adressé aux consultations, l'autre destiné aux laboratoires d'oncogénétique, permettent, chaque année, de recueillir les données d'activités de chacune des structures soutenues. La synthèse nationale qui en découle constitue un état des lieux de l'activité du dispositif d'oncogénétique et de son évolution depuis 2003 Ainsi, le nombre de consultations d'oncogénétique a augmenté de 216 % de 2003 à 2011, progressant de 12 696 à 40 123. En 2011, les laboratoires d'oncogénétique ont mis en œuvre plus de 51 000 tests génétiques, analysant 73 gènes différents. Le dispositif national d'oncogénétique a ainsi permis d'identifier, en 2011, 4 677 personnes porteuses d'une mutation les prédisposant génétiquement à un cancer. Elles étaient deux fois moins nombreuses en 2003. La majorité des consultations d'oncogénétique réalisées sont dédiées au syndrome sein-ovaires et aux pathologies digestives (parmi lesquelles le syndrome de Lynch). Depuis 2003, le dispositif d'oncogénétique a permis d'identifier 12 638 personnes porteuses d'une mutation BRCA et 5 014 personnes porteuses d'une mutation MMR. L'objectif du recueil de ces données d'activité au sein de cette synthèse nationale est de dégager les points forts et les axes d'amélioration du dispositif et de mettre en œuvre des actions visant à en optimiser le fonctionnement, conformément, entre autres, aux dernières recommandations issues du rapport sur l'estimation des besoins de la population pour les dix années à venir en termes d'accès aux consultations et aux tests d'oncogénétique. Publié en 2008, le rapport préconisait notamment : d'accroître l'accès au dispositif d'oncogénétique via une meilleure diffusion des recommandations sur l'identification et la prise en charge des personnes et familles potentiellement prédisposées héréditairement au cancer ; d'élargir, dans le cadre du syndrome seins-ovaires, les critères d'accès aux consultations en ajoutant, aux critères familiaux recommandés, les cancers de l'ovaire isolés avant 70 ans (à l'exclusion des tumeurs borderline, des cancers mucineux et des cancers non épithéliaux). Le suivi de ces recommandations doit aboutir à une augmentation du nombre de consultations et de tests génétiques. Une mise en regard des évolutions du dispositif d'oncogénétique et des conclusions de ce rapport est réalisée au sein de la synthèse de l'activité d'oncogénétique. Synthèse de l'activité d'oncogénétique 2011 Besoins en termes d’accès aux consultations et aux tests d’oncogénétique – Synthèse du rapport (114.67 KB) Besoins en termes d’accès aux consultations et aux tests d’oncogénétique – Rapport complet (2.51 MB) Retour haut de page Actualités