Immunologie – Hicham Bouhlal. IMMUNITE ANTI-INFECTIEUSE & ECHAPPEMENT AU SYSTEME IMMUNITAIRE - - La réponse immunitaire anti-infectieuse est fonction : o Structure : LPS, nucléocapside, activation ou pas du complément. o Reconnue ou non par des récepteurs de l’immunité innée : TLR, récepteur du complément, etc. o Production de substances chimiotactiques (PNN, phagocytes, etc.). o Voie de pénétration : muqueuse/cutanée/respiratoire, etc. barrière physique/chimique, rôle des sIgA. o Mécanisme de pathogénécité : exemple rôle des anticorps neutralisants en cas d’exotoxine. o Intracellulaire ou extracellulaire : immunité cellulaire (pathogène intracellulaire) /immunité humorale (pathogène extracellulaire). Rôle majeur lors des primo-infections : o Elimination de la majorité des agents infectieux. o Si on n’arrive pas à éliminer le pathogène, amorce de l’immunité anti-infectieuse spécifique (rôle des cellules dendritiques). Risque d’immuno-pathologie : cette infection peut être à l’origine d’un emballement de la réponse immunitaire avec auto-immunité. I. Réponse immunitaire innée anti-infectieuse - - - Barrière physique-chimique : peau, mucus, cils, enzymes gastriques, acidité. Facteurs solubles : défensines et enzymes Neutralisation ou lyse de l’agent infectieux. PAMP-PPR. Déclenchement de la cascade de complément : o Qui permet la formation du complexe d’attaque membranaire lyse du pathogène. o Opsonisation des pathogènes par macrophage. Production d’IL1, TNF, IL-6 : o Fièvre : capable de neutraliser le virus parfois rien qu’en augmentant la température. o IFN1 : caractéristique de la réponse innée rôle antivirale, protection. NK. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie – Hicham Bouhlal. 1. Barrière physique-chimique - - Peau et muqueuse. Système muco-cilaire trachéo-bronchique : de la trachée bronchioles respiratoires mucus qui piège les particules inhalées de plus de 5μm cils carrefour oro-pharyngé où elles sont dégluties Macrophages alvéolaires : alvéoles (<5μm). Acidité gastrique. La bile. Les enzymes du tractus gastro-intestinal. 2. Facteurs solubles – enzymes - Lysozyme (épithélium, PNN monocytes) : lyse du peptidoglycane de la paroi bactérienne. Lactoferrine et transferrine (épithélium, PNN) : captation du fer et activité bactéricide propre. SLPI (épithélim) : activité modeste, Gram +, Gram-, VIH. Surfactant protéine A et D = SP-A et SP-D (pneumocyte II) : phagocytose activation des PNN modulation de la production de cytokines. Défensines et cathélicidines (épithélium, PNN) : destruction de la membrane cytoplasmique des bactéries, des levures, des champignons et des virus enveloppés. Défensines : o Interagit avec les récepteurs à la surface des cellules avant même la pénétration des barrières. o Une fois le virus rentre, ces mêmes défensines peuvent diminuer l’expression de certains récepteurs (tels que CXCR4) : permet de diminuer l’infection des cellules qui exprime CXCR4. o Recrutement de certaines chimiokines. o Actions sur les PNN en produisant un peptide de neutralisation spécifique des neutrophiles qui va agir sur le pathogène et empêcher la réplication virale dans les cellules CD4+. o Elles sont capables de s’intégrer dans l’enveloppe virale et perturber la relation entre virus et cellule cible. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie – Hicham Bouhlal. 3. Récepteurs de la réponse immunitaire anti-infectieuse innée - - Reconnaitre un agent infectieux sans l’avoir jamais rencontré. Récepteurs PRR pour pattern recognition receptors : o Synthétisés de manière constitutive. o Capacité de reconnaître des «molécules signature» des agents pathogènes, PAMP pour pathogen associated molecular patterns. Mannan binding protein : lectine de type C résidu mannose terminal activation de la cascade du complément (MBL). Scavenger récepteur (« récepteur poubelle ») polymères anioniques LDL métabolisme des lipides : phagocytose VCH. Récepteur du mannose (MR) lectine de type C -6> résidus mannose LPS, mannane gp120 VIH. CD14 corépceuter des TLR, phagocytose, clearance du LPS. TLR : o Transmembranaire : o Domaine extracellulaire (récepteur). o Domaine intracellulaire qui permet d’induire un signal. o TLR 3 : ARN double brin virus. o TLR 9 : ADN bactérien comme dinucléotides poly-cyctéine guanine (CpG) hypométhylés bactéries. 4. Fièvre - - La fièvre est la conséquence de signaux donnés à l’hypothalamus pour élever la température du corps au dessus des valeurs normales. La fièvre est une des composantes de la réponse innée. o A l’infection. o A l’inflammation. Les pyrogènes exogènes : origine infectieuse. o LPS des membranes des bactérines gramme-. o Les peptidoglycanes des GB- et BG+. o Les toxines sécrétées par les bactéries. o Différents produits d’origine : virale, mycosique et parasitaire. o PAMP PRR. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie – Hicham Bouhlal. - Agents pyrogènes endogènes : PAMP PRR. o LPS reconnu par CD14-TLR4/ o Activation du macrophage. o Production de cytokines qui agissent sur l’hypothalamus. 5. Système du complément - L’aboutissement de la cascade du complément : lyse du pathogène par le complexe d’attaque membranaire. Déclencheurs : o Résidus malin. o Présence d’un anticorps (voie classique). 6. Phagocytose (cf. cour phagocytose) - - Capture : o Interaction directe : TLR ? lectines (mannose, galactose), etc.). o Interaction indirecte : opsonisation. o Complément : CR1, CR2, CR3 (C3bi), CR4. o Ig : FcR (IgG, FcγRI, FcγRII). Phagocytose. 7. Inflammation (cf. cours inflammation) - 4 signes : chaleur, rougeur, tuméfaction et douleur. Cytokines pro-inflammatoire : TNF-α, IL-β, IL-6. 8. Cytokines exemple des IFN - - IFN type I : INFα et IFNβ. o Cytokines de l’immunité innée. o Production déclenchée par des dérivés de pathogènes : o IFN β : au niveau des cellules épithéliales fibroblastiques. o IFN α : au niveau des cellules dendritiques et macrophages. IFN type II : gamma. o Cytokine Th1 immunité cellulaire. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie – Hicham Bouhlal. - IFN type I Virus ou produits viraux qui induisent la production d’IFN type I. IFN type I se fixe à son récepteur : o Signalisation via JAK-STAT. o Cela permet l’induction de l’expression des gènes cibles de l’IFN (ISGs). o Réponse antivirale, antiproliférative et immuno-régulation de la cellule hôte. 9. Cellules NK - Cytotoxicité : granules perforine et granzyme. Fas/FasL : induit apoptose et mort de la cellule. Sécrétion de cytokines: IFNγ +++, mais aussi TNFα, GM-CSF… : o Stimulation macrophages et cellule dendritique. o Augmentation présentation CMH classe II. o Rôle dans la différenciation Th1 (IFN-γ, etc.). 10. Résumé - Renforcement réciproque des composantes de l’immunité innée : o L’inflammation : recrutement des phagocytes. o L’activation du complément induit l’inflammation : chimiotactisme par C3a, C5a. o Opsonines facilitent la capture des gants infectieux par les phagocytes. o Le TNFα, IL-1 et l’IFN activent les phagocytes. II. Réponse immunitaire spécifique anti-infectieuse - Rôle majeur lors des primo-infections en cas d’échec de l’immunité non spécifique et lors des infections secondaires (mémoire). Humorale : o Neutralisation de toxines et d’enzymes bactériennes. o Activation du complément. o Immobilisation de l’agent infectieux. o Inhibition de la liaison de l’agent infectieux à sont récepteur : anticorps neutralisant les virus. o Opsnoinsation. o ADCC. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie – Hicham Bouhlal. - Cellulaire : o Cellules TCD4+ : inflammation è activation CTL, LB, macrophages, régulation, Th1/TH2, rôle Treg. o Cellules TCD8+ : lyse de l’agent infectieux – lyse de cellules infectées – IFNγ et TNFβ, chimiokines. o Cellules NK : cytotoxicité, ADCC, IFNγ, TNFβ, de chimiokines. 1. TH1/TH2 - - CD-LT : différenciation en LT effecteurs CD4- CD8. CD4+ T helper (TH1) : IFγ. o activité anti-microbiale des macrophages. o CD8+ T lyse de la cellule hôte infectées (V, B, P). o Production d’anticorps par les LB (IgG2a). CD4+ T helper 2 (TH2) : IL4 : o Production d’anticorps par les LB (IgG1), Ig1, et IgE. Altérations tissulaires, réactions allergiques, auto-immunité : o Inflammation, réponse immunitaire excessive TH1 (auto-inflammation, altérations). o Réponse immunitaire TH2 excessive : réponse allergique. o Activité CLT/NK non contrôlée : altérations. 2. Treg - Rôle dans le contrôle de la réponse immunitaire en inhibant ; o Prolifération TH1/TH2. o Prolifération, cytotoxicité CTL. o Recrutement des phagocytes. 3. Pathogène et induction de la réponse immunitaire (Th1, Th2 vs Treg) - - - Th1 : produits dérivés des pathogènes (LPS, ADN/ARN viral). o Reconnues par TLR (PRR) (macrophage/cellule dendritique). o Activation de la maturation des cellules dendritiques (molécules de la co-stimulation CD40, CD80 et CD86 IL-12 et IL-27 TH1. Th2 : produits dérivés des pathogènes (levure, toxine E. Coli, produits parasitaires (helminthes)). o Production d’IL-4 et/ou d’IL-6 par les cellules dendritiques et cellules réponse immunitaire innée TH2. Treg : haemagglutinin filamenteuse et toxine de bordetella pertussis, toxine cholerique, NS4 (VHC), dérivés de Schistosoma mansoni. o CD11b–CD18 (CR3), TLR2 IL- 10 bloquer la production d’IL-12 (macrophage, cellule dendritique) pas ou peu de maturation CD T reg. o Echappement : certains pathogènes sont capables d’induire directement une réponse Treg. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie – Hicham Bouhlal. III. Echappement au système immunitaire 1. But pour le pathogène - Persistance : se maintenir dans la cellule. Latence : se répliquer épisodiquement. Chronicité : se répliquer continuellement à bas bruit. 2. Plusieurs mécanismes 1. Diversité : exemple diversité antigénique des pneumocoques. 2. Variabilité : exemple variations de l’enveloppe du VIH (erreurs rétro-transcriptase). 3. Mimétisme moléculaire : o Ressemblance Ag pathogène et Ag du SOI. o La tolérance de l’antigène microbien (CD tolérogène). o SI rupture de tolérance auto-immunité. 4. Escamotage antigénique : exemple internalisation des complexes antigène-anticorps formés à la surface des amibes. 5. Camouflage antigénique. Exemple les schistosomes se recouvrent d’antigènes de l’hôte (HLA, antigène de groupe sanguin, immunoglobuline) lors de leur pénétration dans l’organisme humain. 6. Latence : o Latence des herpes-virus dans les neurones sensitifs leur permettant d’échapper à la réponse immunitaire. o Latence d’EBV dans les cellules B lui permettant d’échapper aux cellules T cytotoxiques. 7. Inhibition de l’activité NK. o Exemple CMV: production de molécule homologue à HLA classe I stimulant les récepteurs inhibiteurs à la surface des cellules NK. 8. Perturber la phagocytose. o Exemple Streptococcus pneumoniae: production d’une capsule protectrice rendant la phagocytose impossible. o Exemple Listeria: survivre dans le phagocyte en échappant au phagolysosome. 9. Survivre à la phagocytose : o Résistance au milieu acide: Leishmania. o Inhibition de l’acidification: Legionella, Toxoplasma. o Inhibition fusion phagosome/Lysosome:Mycbacterium Toxoplasma, Legionella,, Tuberculosis. 10. Inhiber l’effet du complément : o Exemple HSV et certaines bactéries G- produisent une protéine neutralisant C3b inhibé l’opsonisation. o Exemple VIH: emporte dans son enveloppe du CD55 (facteur inhibiteur de la cascade du complément. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Immunologie – Hicham Bouhlal. 11. Inhiber l’effet anti-viral de la réponse innée : exemple VHC. 12. Inhibition de la présentation antigénique : o Inhibition de la présentation par HLA classe I. o Exemple EBV: blocage du protéasome (apprêtement). o Exemple CMV: blocage du transporteur du peptide antigénique vers le réticulum pas de chargement sur classe I pas de réponse CTL. o Exemple VIH: perturbation de la circulation des molécules HLA classe I entre cytoplasme et surface. o Inhibition de la présentation par HLA classe II : o Exemple VIH, adénovirus: réduction de l’expression membranaire des Cl l-II LT non stimulés (tolérance). o Induire une immunosuppression généralisée : o Exemple VIH, MV, CMV: Infecter un LT CD4+, macrophage ou cellule dendritique. o Exemple EBV: modifier profil Th1/Th2 en produisant une protéine qui mime l’IL10 inhibition de la R.I. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.