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TP : Modulation du message nociceptif par des molécules endogènes ou exogènes Rappel : le message nociceptif peut être modulé par des enképhalines. Ce sont des neurotransmetteurs libérés par des interneurones au niveau médullaire ou encéphalique. 1. Les enképhalines Lancer RASTOP. Ouvrir le fichier leuenk.pdb (leu-enképhaline) Colorer la molécule par acide aminé. De combien d’acides aminés est-elle formée ? ........... Cliquer sur chaque acide aminé pour avoir son nom (symbole à 3 lettres). Indiquer la séquence de la leu-enképhaline en commençant par l’acide aminé n°1 : .............................................................................................................................................................................. Ouvrir le fichier metenk.pdb (met-enképhaline). Procéder comme pour la leu-enképhaline. .............................................................................................................................................................................. Comparer les deux enképhalines : ........................................................................................................................ .............................................................................................................................................................................. 2. La morphine La morphine (extraite d’une plante, le pavot Papaver somniferum) est le plus vieux remède connu par l’homme pour lutter contre la douleur. Le principe actif de l'opium fut découvert par F. Sertuner (1805) et baptisé morphine en référence à Morphée, le dieu grec des rêves. A partir de 1952, on a su réaliser la synthèse chimique de la morphine, puis d’autres molécules très voisines : Certaines, qualifiées d’agonistes, ayant le même effet analgésique. ex : l’étorphine. D’autres n’ayant aucun effet analgésique. ex : le dextrorphan. On a pu montrer expérimentalement que l’injection de morphine au niveau des méninges de la moelle épinière du Rat inhibe les messages nociceptifs transmis par les fibres C. Par contre, les messages transmis par les fibres A sont maintenus et le réflexe a lieu. John Hughes a émis l’hypothèse que la morphine ainsi injectée prenait la place d’une « morphine endogène » fabriquée naturellement par l’individu. La morphine exogène se fixerait sur des récepteurs de la « morphine endogène » et aurait le même rôle analgésique. Ce qui impliquerait que les morphines exogène et endogène auraient des formes voisines puisqu’elles se fixeraient sur le même récepteur. Plus de détails sur http://www.inrp.fr/Acces/biotic/neuro/douleur/accueil.htm 2.1. La morphine Ouvrir le fichier morphine.pdb. Cette molécule est-elle un protide ? (justifier votre réponse) ............................................................................... .............................................................................................................................................................................. 2.2. Comparaison morphine-enképhaline Demander (menu Fenêtres) un affichage par Mosaïque verticale. Ouvrir ou fermer les fichiers nécessaires pour ne garder que les fichiers morphine et leuenk. Redemander une mosaïque verticale. Les deux molécules s’affichent côte à côte. Ces deux molécules ont-elles des formes globalement semblables ? .................................................................. Regardons de plus près s’il n’y a pas une partie de chacune des deux molécules qui soit semblable. Afficher les deux molécules en boules et bâtonnets. Faire tourner la molécule de morphine de façon à bien voir les atomes de carbone C1 à C6 (qui forment un cycle. Faire tourner la molécule de leu-enképhaline de façon à bien voir le cycle de carbones de la tyrosine (TYR1) Conclusion : ......................................................................................................................................................... La molécule de leu-enképhaline est représentée ci-dessous. Entourer la partie commune avec la molécule de morphine. Imaginer la partie du récepteur sur laquelle s’adapte la partie semblable des deux molécules : Récepteur de la leu-enképhaline Molécule de leu-enképhaline 2.3. Test de l’hypothèse Si mon raisonnement est correct, une partie de l’étorphine, agoniste de la morphine, doit présenter une structure comparable. Ouvrir le fichier etorphine.pdb. Observer. Conclusion : ................................................ 2.4. Pas si simple ! La méthadone est un traitement substitutif parfois utilisé dans les toxicomanies aux opiacés (dont la morphine). Elle a un effet agoniste sur les récepteurs du système nerveux, lui conférant ainsi des propriétés analogues à celles de la morphine. Ouvrir le fichier methadone.pdb. Observer. Conclusion : ................................................................................. 3. Les récepteurs opioïdes On connaît plusieurs types de récepteurs opioïdes : μ (Mu), δ (Delta) et κ (Kappa).... Ces récepteurs partagent une même structure générale : une région extra-cellulaire possédant un N-terminal, sept domaines transmembranaires, une région intracellulaire possédant un C-terminal. Ouvrir le fichier mu.pdb. Demander l’affichage du squelette carboné. Comparer avec le schéma ci-contre. TP : Modulation du message nociceptif par des molécules endogènes ou exogènes Rappel : le message nociceptif peut être modulé par des enképhalines. Ce sont des neurotransmetteurs libérés par des interneurones au niveau médullaire ou encéphalique. 4. Les enképhalines Lancer RASTOP. Ouvrir le fichier leuenk.pdb (leu-enképhaline) Colorer la molécule par acide aminé. De combien d’acides aminés est-elle formée ? 5 Cliquer sur chaque acide aminé pour avoir son nom (symbole à 3 lettres). Indiquer la séquence de la leu-enképhaline en commençant par l’acide aminé n°1 : TYR – GLY – GLY – PHE - LEU Ouvrir le fichier metenk.pdb (met-enképhaline). Procéder comme pour la leu-enképhaline. Polypeptide de 5 acides aminés : TYR – GLY – GLY – PHE - MET Comparer les deux enképhalines : Elles se ressemblent beaucoup ; seul le 5ème acide aminé est différent (d’où le nom de l’enképhaline : leu-enképhaline ou met-enképhaline) 5. La morphine La morphine (extraite d’une plante, le pavot Papaver somniferum) est le plus vieux remède connu par l’homme pour lutter contre la douleur. Le principe actif de l'opium fut découvert par F. Sertuner (1805) et baptisé morphine en référence à Morphée, le dieu grec des rêves. A partir de 1952, on a su réaliser la synthèse chimique de la morphine, puis d’autres molécules très voisines : Certaines, qualifiées d’agonistes, ayant le même effet analgésique. ex : l’étorphine. D’autres n’ayant aucun effet analgésique. ex : le dextrorphan. On a pu montrer expérimentalement que l’injection de morphine au niveau des méninges de la moelle épinière du Rat inhibe les messages nociceptifs transmis par les fibres C. Par contre, les messages transmis par les fibres A sont maintenus et le réflexe a lieu. John Hughes a émis l’hypothèse que la morphine ainsi injectée prenait la place d’une « morphine endogène » fabriquée naturellement par l’individu. La morphine exogène se fixerait sur des récepteurs de la « morphine endogène » et aurait le même rôle analgésique. Ce qui impliquerait que les morphines exogène et endogène auraient des formes voisines puisqu’elles se fixeraient sur le même récepteur. Plus de détails sur http://www.inrp.fr/Acces/biotic/neuro/douleur/accueil.htm 2.1. La morphine Ouvrir le fichier morphine.pdb. Cette molécule est-elle un protide ? (justifier votre réponse) La morphine n’est pas un protide : elle n’est pas constituée d’acides aminés (c’est un alcaloïde) 2.2. Comparaison morphine-enképhaline Demander (menu Fenêtres) un affichage par Mosaïque verticale. Ouvrir ou fermer les fichiers nécessaires pour ne garder que les fichiers morphine et leuenk. Redemander une mosaïque verticale. Les deux molécules s’affichent côte à côte. Ces deux molécules ont-elles des formes globalement semblables ? Non, elles semblent très différentes. Regardons de plus près s’il n’y a pas une partie de chacune des deux molécules qui soit semblable. Afficher les deux molécules en boules et bâtonnets. Faire tourner la molécule de morphine de façon à bien voir les atomes de carbone C1 à C6 (qui forment un cycle. Faire tourner la molécule de leu-enképhaline de façon à bien voir le cycle de carbones de la tyrosine (TYR1) Conclusion : Une partie des deux molécules est identique (portion d’un cycle de 6 carbones) La molécule de leu-enképhaline est représentée ci-dessous. Entourer la partie commune avec la molécule de morphine. Imaginer la partie du récepteur sur laquelle s’adapte la partie semblable des deux molécules : Récepteur de la leu-enképhaline Molécule de leu-enképhaline 2.3. Test de l’hypothèse Si mon raisonnement est correct, une partie de l’étorphine, agoniste de la morphine, doit présenter une structure comparable. Ouvrir le fichier etorphine.pdb. Observer. Conclusion : Hypothèse confirmée. On observe la même structure –CH-CH-COH2.4. Pas si simple ! La méthadone est un traitement substitutif parfois utilisé dans les toxicomanies aux opiacés (dont la morphine). Elle a un effet agoniste sur les récepteurs du système nerveux, lui conférant ainsi des propriétés analogues à celles de la morphine. Ouvrir le fichier methadone.pdb. Observer. Conclusion : On ne retrouve pas la même structure mais des portions de cycles (benzéniques) –CH-CH-CH-. Fixation possible mais effets différents ?? 6. Les récepteurs opioïdes On connaît plusieurs types de récepteurs opioïdes : μ (Mu), δ (Delta) et κ (Kappa).... Ces récepteurs partagent une même structure générale : une région extra-cellulaire possédant un N-terminal, sept domaines transmembranaires, une région intracellulaire possédant un C-terminal. Ouvrir le fichier mu.pdb. Demander l’affichage du squelette carboné. Comparer avec le schéma ci-contre. Différences entre les représentations 2D et 3D. Domaines trans-membranaires hélicoïdaux. Où se fixe la molécule opioïde ? D’après le site INRP
