6eme cours : 24oct

Immuno 24/10 Lherminier/Lehel
Cytokines
I-Définition et propriétés générales des cytokines :
a- Définition :
Les cytokines sont des protéines de petit poids moléculaire, le plus souvent
glycosylées, sécrétées par les cellules de l’immunité innée ou adaptative en réponse à des
agents infectieux ou à d’autres antigènes qui stimulent différentes fonctions et réponses de
cellules impliquées dans l’immunité et l’inflammation (pour se débarrasser de l’agent).
Elles servent dans la communication intercellulaire, elles sont produites par des cellules pour
en stimuler d’autres.
Achtung Bitte : elles font de 10 à 20 kDa.
b- Propriétés générales des cytokines :
(transparent clé du cours, très important, c’est la philosophie du système…)
- Leur synthèse et sécrétion est secondaire à une activation cellulaire.
- Elles sont produites par des cellules source et agissent sur des cellules cible.
- Notion de pléiotropisme : la même cytokine peut agir sur plusieurs types cellulaires
différents et entraîner des effets différents.
Ex : IL-4 est sécrétée par certains CD-4 activés. Il active la sécrétion d’IgE par les
plasmocytes, la différentiation des CD-4 en Th2 et inhibe les macrophages.
- Notion de redondance : pour une même cellule, plusieurs cytokines différentes sont capables
de reproduire un même effet (possibilité de substitution d’une cytokine par une autre).
Ex : plusieurs cytokines stimulent la prolifération des Lymphocytes B.
- Notion de cascade : enchaînement de phénomènes. Une cellule produisant une cytokine agit
sur d’autres cellules, les amenant à produire des cytokines.
- Notion de synergie : nécessité de la présence de plusieurs cytokines pour obtenir une action.
INF-gamma + TNF = Action
- Notion d’antagonisme : 2 cytokines distinctes peuvent avoir des effets opposés sur un même
type cellulaire.
Ex : IL-4 inhibe les macrophages, IFN-gamma les active.
- Les cytokines ont une action locale de type paracrine (sur les cellules environnantes) ou
autocrine (sur la cellule sécrétrice).
- Les cytokines agissent (traduisent leur signal) après liaison à des récepteurs membranaires
(spécifique et de haute affinité) à la surface de cellules cible.
- Le niveau d’expression des récepteurs est régulé par des stimuli extérieurs à la cellule cible.
- Après engagement du récepteur par la cytokine, la cellule cible est stimulée et répond
souvent en modifiant son profil d’expression génique :
 prolifération cellulaire.
 différentiation cellulaire.
 migration cellulaire.
 fonction effectrice.
c- Différentes catégories de cytokines :
-
Plusieurs classifications ont été proposées basées sur :
structure de la molécule
source cellulaire
principales notions biologiques
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# médiateurs et régulateurs de l’immunité inné :
produits essentiellement par les cellules phagocytaire mononucléées en réponse à des
agents infectieux
peuvent également être sécrétées par des macrophages activés par des lymphocytes T
stimulés par l’antigène
stimule la réaction inflammatoire précoce induite par des microbes.
# médiateurs et régulateurs de l’immunité adaptative :
produit essentiellement par des lymphocytes T en réponse à la reconnaissance antigénique
(IL-2, 4, 5 et IFN-gamma)
régulent l’expression et la différenciation des populations lymphocytaires. Recrutent,
activent et régulent les cellules effectrices de l’immunité (phagocytes mononucléés, PNN
et PNE) qui éliminent l’antigène.
# activateur de l’hématopoïèse :
produits par les cellules stromales de la moelle osseuse et par les leucocytes de façon
constitutive.
stimulent la prolifération et la différentiation des cellules immatures dérivées de la moelle
osseuse.
# chimiokines ( = cytokines chimiotactiques) :
produites par les cellules de l’immunité innée et adaptative, et par de nombreuses autres
populations cellulaires.
Induisent une réponse rapide et transitoire d’activation et de migration cellulaire.
d- Différentes catégories de récepteurs de cytokines et transmission du signal :
Tous les récepteurs consistent en une ou plusieurs protéines transmembranaires dont la
portion extracellulaire lie la cytokine de façon non covalente et dont la portion intracytoplasmique induit la cascade de signalisation.
La cytokine dans le milieu extracellulaire favorise le rapprochement des chaînes du récepteur.
Ça provoque la phosphorylation du domaine intra-cytoplasmique, ce qui entraîne la
transcription de nouveaux gènes dans le noyau.
Ex 1 : le TNF- produit par les macrophages activés par des agents microbiens a de
nombreux effets physiologiques et pathologiques en fonction de la concentration.
- à faible concentration : inflammation locale. Action sur les cellules endothéliales des
vaisseaux qui expriment alors des molécules d’adhérence cellulaire. Il y a une sécrétion de
cytokines et de chimiokines par les cellules endothéliales. Ça favorise le regroupement de
leucocytes.
- à concentration moyenne :
- au niveau du cerveau : fièvre.
- au niveau de la moelle osseuse : stimule la production de leucocytes.
- Au niveau du foie : stimule la sécrétion de protéines de l’inflammation aiguë.
- à forte concentration : pathologique. Médiateur clé du choc septique :
- thrombose vasculaire.
- glycogénolyse hépatique.
- diminution de la chasse vasculaire du cœur.
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II- Structure et fonction des cytokines :
a- cytokines de l’immunité innée :
IL-12 fait le lien entre l’immunité innée et l’immunité adaptative. Elle est produite par des
macrophages ou par des cellules dendritiques activées.
- action sur les lymphocytes CD-4 : favorise la différenciation en Th1.
- action sur les lymphocytes CD-8 et NK: stimule la sécrétion d’IFN- et la capacitation
cytotoxique.
Ceci favorise la lyse des cellules infectées.
L’IL-12 est cruciale pour la différenciation vers Th1. Cela nous conduit à parler de la
dichotomie Th1/Th2 (spécificité antigénique égale mais fonction différente).
L’IL-4 favorise la différenciation vers Th2.
b- cytokines de l’immunité adaptative :
Les lymphocytes T CD4 activés par l’antigène (en présence de IL-12) deviennent des
Th1 et sécrètent de l’IFN- et de l’IL-12 (également du TNF) ce qui active les macrophages,
favorise la différenciation des LT CD8 en cellules cytotoxiques et l’activation des
polynucléaires neutrophiles (PNN). Tout ceci dans le but d’éliminer des microbes
intracellulaires (ex : lutte contre l’agent de la tuberculose).
Les lymphocytes T CD4 activés par l’antigène (en présence de IL-4) deviennent des
Th2 et sécrètent de l’IL4, de l’IL5 et de l’IL10.
L’IL4 a de multiples effets :- stimule la production d’immunoglobuline par les plasmocytes.
- commutation des gènes codant pour les Ig vers les IgE et les IgG
à activité neutralisante.
L’IL5 est une cytokine clef de l’activation des PNE (neutrophiles).
Les IL4 et 10 inhibent l’activation macrophagique ce qui polarise la réponse vers les Th2. Ce
n’est pas efficace dans l’élimination des microbes intracellulaires mais plutôt dans la lutte
contre les microorganismes systémiques circulants (ex : typiquement dans le cadre de
l’asthme allergique = hyper activation du système Th2).
Les voies Th1 et Th2 sont antagonistes et s’inhibent l’une l’autre. Leurs proportions
respectives dépendent du rapport de concentration du milieu en IL12 et IL4.
c- Chimiokines :
- Les cytokines chimiotactiques réparties en 4 familles structurales (CC ; CxC ; Cx3C ;C
avec C=cystéine et x=n’importe quel a-a)
- Elles sont produites et sécrétées par différents types cellulaires (immunitaire, endothéliale,
épithéliale=stromale)
- Elles peuvent être adsorbées dans la matrice extracellulaire et ainsi exercer une activité
biologique locale et prolongée (ce ne serait pas forcement le cas sinon).
- Il existe de nombreux types de récepteurs :CxCR, principalement sur les PNN par
exemple ou bien les CCR, principalement sur les monocytes, PNE et lymphocytes.
- CCR5 et CxCR4 sont des corécepteurs du VIH…
- Les chimiokines interviennent dans le recrutement des cellules inflammatoire au site de
l’infection et dans la migration des lymphocytes et leucocytes dans les organes
lymphoïdes. Autrement dit, la structure interne des organes lymphoïdes dépend des
chimiokines ! Sans elles, il n’y aurait pas de réponse immunitaire cohérente.
- Les récepteurs des chimiokines sont particuliers : la chaîne protéique « serpente » dans la
membrane cytoplasmique (3 boucles exactement pour 7 domaines transmembranaires).
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Remarque : Le plus souvent on a CCL (pour ligand) – CCR ou CxCL – CxCR. Cependant la
numérotation des ligands ne correspondent pas forcement avec la numérotation des récepteurs
(quasiment jamais d’ailleurs).
d- cytokines intervenant dans l’hématopoïèse :
Ce type de cytokines est produit constitutivement.
La cytokine STM (stem cell factor) agit sur le récepteur KIT des cellules souches pour
activer leur prolifération.
- L’IL7 favorise l’engagement des cellules souches vers les voies lymphoïdes (maturation
en LB et LT).
- L’EPO favorise un engagement vers la voie érythrocytaire (maturation des globules
rouges).
- L’IL3, le GM-CSF,l’IL1 et l’IL6 favorise un engagement vers la voie myéloïde.
Ex : - IL3, GM-CSF et M-CSF favorisent la production de monocytes.
- IL5 la production de PNE.
- La thrombopoïétine et l’IL11 la production de mégacaryocytes donc de plaquettes.
- IL3, GM-CSF, G-CSF la production de PNN.
Remarque : il existe des pathologies liées à un excès d’une ou de plusieurs de ces cytokines.
III- Exploration du réseau de cytokines :
Pour l’instant les cytokines n’ont pas d’intérêt diagnostique parce qu’il n’y a pas de
spécificité entre une cytokine et un état pathologique, et il n’y a pas de valeurs normales des
cytokines.
- dosage de cytokines dans les fluides biologiques en mesurant leur activité biologique , ou
dosage immuno-chimique.
(Interprétation difficile : demi-vie brève, molécules solubles/membranaires, récepteurs
solubles…. Information louche à vérifier même si bien peu importante.)
- identification de cellules produisant des cytokines (biopsie en suspension cellulaire).
- Hybridation in situ (ARNm).
- RT-PCR quantitative.
- Technique ELISpot.
- Cytométrie de flux.
- Utilité chimique :
- Valeur pronostique du dosage de TNF- dans les chocs septiques ou le neuropaludisme.
- Intérêt physio-pathologique.
Ex : dans les articulations inflammées des poly-rhumatismes, il y a une augmentation
du taux de TNF-. On va alors donner un traitement par des anticorps anti-TNF-.
Sur le plan thérapeutique, les cytokines ont des vertus très importantes. Par exemple le TNF-
favorise la réponse anti-virale dans certaines pathologies inflammatoires chroniques.
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