DESPREZ Christophe KHAN Pierre 27/01/11 Périconceptologie

DESPREZ Christophe
KHAN Pierre
27/01/11
Périconceptologie, Axe HHO, Dr K.Morcel
AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSOOVARIEN
Introduction
Il existe des fluctuations hormonales au niveau de l'axe hypothalamo-hypophysaire-ovarien (=
HHO) qui ont des actions sur :
l'ovaire ce qui va permettre la phase terminale de la folliculogénèse
l'ovulation par la décharge ovulante
sur la préparation de l'utérus à l'implantation de l'embryon en faisant croitre et maturer
l'endomètre par l'œstradiol et la progestérone
Il y a des interactions complexes entre le système hypothalamo-hypophysaire et l'ovaire. Il y a 3
types de régulation :
la régulation neuro-endocrine, du complexe HH jusqu'à l'ovaire et vice versa
la régulation paracrine au sein même du tissu ovarien, entre les cellules de l'ovaire
la régulation autocrine dans les cellules elles-mêmes
L'objectif de ces interactions est d'obtenir une croissance folliculaire qui permettra l'ovulation, la
fécondation et la grossesse.
I – L'hypothalamus
C'est une glande, une partie du diencéphale qui forme le plancher et les parois du 3ème ventricule à la
base du cerveau. Il reçoit des informations nerveuses et chimiques. C'est l'hypothalamus antérieur
qui nous intéresse ici, il va moduler l'hypophyse.
Il contient des noyaux formés de cellules neuro-endocriniennes qui ont des propriétés de neurosécrétion. Ces noyaux sont sensibles :
• aux neuro-médiateurs venus par voie nerveuse
• aux hormones véhiculées par voie sanguine sécrétées par les ovaires
Ils élaborent des substances de type neuro-hormones qui migrent dans des petits grains le long de leur
axone jusqu'à sa terminaison sur une branche du système porte ou système de Poppa.
Ce système est un réseau vasculaire joignant l'hypothalamus à l'hypophyse antérieur. ( voir schéma à
la fin )
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L'hypothalamus a une action sur l'hypophyse par l'intermédiaire d'une neuro-hormone :
= LH-RH (LH Releasing Hormone)
= GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone)
= Gonadoréline
cette neuro-hormone va stimuler l'hypophyse qui va libérer les gonadotrophines (LH et FSH).
La GnRH (ou LH-RH) est sécrétée en permanence et de façon pulsatile; pourtant elle n'est pas
retrouvée dans un prélèvement sanguin. En effet elle reste dans le système porte ( de Poppa ) et ne
se diffuse pas dans la circulation générale.
A – La GnRH
Cette neuro-hormone est un décapeptide.
1 – Les Neurones à GnRH
Les neurones à activité sécrétoire GnRH sont localisés essentiellement dans l'hypothalamus au
niveau du noyau arqué. Les neurones à GnRH sont originaires de la placode olfactive et migrent
secondairement dans le cerveau au cours de l'embryogenèse.
NB : Il y a donc des pathologies qui associent des anomalies de l'olfaction et des anomalies du cycle
menstruel comme le syndrome de Kallmann de Morsier = dysplasie olfactogénitale qui conjugue
anosmie et trouble hormonale du cycle menstruel.
2 – La Sécrétion
La GnRH a une demi-vie courte de 2 à 4 minutes.
La GnRH doit avoir une sécrétion pulsatile. Ces pulsations doivent avoir une fréquence et une
amplitude variable et ceci est modulé par les stéroïdes gonadiques par un rétro-contrôle des
hormones ovariennes (œstrogène et progestérone).
En cas sécrétion continue de GnRH, il y a désensibilisation des récepteurs à GnRH, l'hypophyse est
ainsi bloqué et les sécrétions de LH, FSH s'estompent.
La variation de fréquence module la réponse hypophysaire et le rapport FSH/LH. Il y a des
pathologies où le rapport est inversé.
➝ Quand la fréquence de libération de GnRH augmente, le rapport FSH/LH diminue
➝ donc le LH augmente et la FSH diminue (et vice-versa).
Il y a des moments du cycle où c'est la LH qui va avoir besoin d'être sécrétée. La LH c'est ce qui
permet l'ovulation. Donc en pré-ovulatoire il va y avoir une sécrétion de LH, ce qui nécessite une
augmentation de la fréquence des pulses de GnRH. Certaines patientes n'ovulent pas car elles n'ont
pas une fréquence assez importante de GnRH.
Phase du cycle
Période (min) entre chaque pulse de GnRH
Folliculaire:
Début :toutes les 94 min
Fin : 76
Lutéale:
Début : 103
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Fin : 216
3 – Les Récepteurs à GnRH
Ces récepteurs sont situés de l'anté-hypophyse.
En fin de phase folliculaire, il y a besoin de moins de FSH.
Il faut des récepteurs à la GnRH qui sont des protéines membranaires. Ces récepteurs sont calciumdépendants. Ils permettent deux types d'action après fixation de GnRH :
à court terme: entrée de calcium dans la cellule qui va se lier à la calmoduline ce qui va
engendrer l'exocytose des grains de sécrétion de FSH et LH
à long terme: ils agissent sur la transcription des gènes des sous-unités des hormones
gonadotrophines par activation de la protéine kinase C.
Le caractère pulsatile est nécessaire à une réponse hypophysaire normale. L'administration
continue de LH-RH bloque les canaux calciques et arrête le fonctionnement des récepteurs ce qui
diminue leur nombre. En effet dans la régulation autocrine, chaque hormone régule la formation de
son propre récepteur.
Il y a plusieurs contrôles. De nombreuses afférences intègrent les informations venues de tout le
système nerveux (puisque c'est un système neuro-endocrinien) et interviennent sur la terminaison
portale des neurones neuro-sécréteurs. Il y a des influences stéroïdo-sensibles : l'oestrogène et la
progestérone sécrétées par l'ovaire vont faire un rétro-contrôle sur les neurones de l'hypothalamus.
B – Régulation de l'hypothalamus
1- Phénomène de feed-back :
Les taux circulants de stéroïdes sexuels (œstrogènes, androgènes ou progestatifs), quand ils
atteignent un certain seuil, vont freiner la sécrétion de GnRH = feed back négatif. Inversement,
quand ils sont bas, ils vont la stimuler = feed back positif.
Le taux de LH est réglé par les stéroïdes circulants. La progestérone diminue la fréquence des
pulsations de GnRH et augmente leur amplitude, ce qui va diminuer la LH plasmatique. La
progestérone est présente pendant la phase lutéale, l'ovulation est faîte donc il n'y a plus besoin de
LH. L'œstradiol, qui augmente progressivement pendant la phase folliculaire, va activer la sécrétion
de GnRH et modifier la sensibilité hypophysaire à la GnRH.
Le taux de FSH est modulé par l'inhibine A sécrétée par les cellules de la granulosa qui agit au
niveau des cellules hypophysaires gonadotropes sur des récepteurs spécifiques autres que les
récepteurs à GnRH.
2 - Action du SNC :
Il y a une connexion entre l'hypothalamus et le SNC. Le rôle de la dopamine, des prostaglandines et
des endorphines est en cours de recherche.
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La régulation de la sécrétion de LH-RH est assurée par :
des interactions :
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longues entre les ovaires et l'hypothalamus (par l'intermédiaire des stéroïdes).
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courtes avec l'hypophyse et ses gonadotrophines.
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ultra-courtes au sein même de l'hypothalamus (le LH-RH est capable d'inhiber sa
propre synthèse).
des modulations :
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inhibition par le système dopaminergique : neurone à dopamine dans le noyau
arqué qui inhibe la production de GnRH, notamment chez les jeunes filles
sportives souvent en aménorrhée car on a une diminution de la GnRH .
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stimulation par le système noradrénergique : neurone à NA et sérotonine dans le
mésencéphale.
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Actions variables d'autres facteurs : peptides cérébraux, facteurs de croissance,
endorphines...
II – L'hypophyse
C'est la 2ème glande du système. Au niveau de l'hypophyse antérieure, les mêmes cellules
sécrètent les gonadotrophines ou gonadostimulines : LH et FSH = hormones à polarité gonadique.
Leur sécrétion suit le mode pulsatile de la GnRH.
Il y a d'autres hormones sécrétées par l'anté-hypophyse : la TSH, les hormones de croissance, GH et
l'ACTH pour les hormones corticotropes. Elles vont chacune stimuler des axes différents.
A – Les gonadotrophines : LH et FSH
Ce sont des dimères glycoprotéiques, elles sont constituées de deux sous-unités différentes (α
et β) chacune formée d'une séquence de polypeptide porteuse d'une ou plusieurs chaînes
polysaccharidiques reliée de manière non covalente.
La sous-unité α est commune à toutes les hormones anté-hypophysaires.
La sous-unité β est spécifique à chaque hormone.
La LH a une demi-vie courte de 6h. Elle a une action très rapide.
La FSH a une demi-vie longue de 36h.
Les deux hormones sont sécrétées par les mêmes cellules de l'anté-hypophyse : les cellules
gonadotropes.
Les deux hormones agissent en synergie au cours du cycle menstruel. Elles sont stimulées par les
sécrétions pulsatiles de GnRH. Leur sécrétion est pulsatile parallèlement à celle de la LH-RH.
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B – Régulation des gonadotrophines
1 – Interactions
longues avec l'ovaire par l'intermédiaire des stéroïdes et de l'inhibine qui ont une action
de feed back négatif
courtes avec l'hypothalamus, action variable de la GnRH en fonction des pulses.
ultra-courtes au sein de l'anté-hypophyse avec les autres cellules de l'antéhypophyse : lactotropes, thyréotropes et corticotropes respectivement pour la prolactine, la
TSH et l'ACTH. Action inhibitrice de ces cellules.
2 - Action de la FSH (Follicule Stimulating
Hormone ou hormone folliculo-stimulante)
Elle agit par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques à la FSH situés sur les cellules de la granulosa
qui sont les seules à porter ce type de récepteurs au niveau du follicule ovarien. Elle est la seule a
avoir un rôle dans le développement et le recrutement du follicule.
Elle a une double action :
prolifération : elle permet la multiplication des cellules de la granulosa qui permet la
croissance du follicule.
On appelle ça une action dose-dépendante. La sensibilité des follicules à la FSH dépend
du nombre de récepteurs qui est proportionnel au nombre de cellules de la granulosa.
Il y a une notion de seuil de réceptivité qui va permettre les mécanismes de recrutement
et de sélection des follicules dont le seuil de sensibilité est suffisant. Seul le follicule le
plus sensible (donc le plus gros) sera apte à poursuivre sa croissance malgré la baisse de
FSH en fin de phase folliculaire.
différentiation : elle permet d'acquérir les fonctions des cellules de la granulosa :
- stéroïdogénèse (sécrétion des œstrogènes),
- synthèse d'inhibine,
- expression des récepteurs à la LH, il faut que la cellule soit sensible à FSH pour avoir
des récepteurs à la LH.
3 – Action de la LH (Luteinizing Hormone ou
hormone lutéo - stimulante)
Elle agit par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques à la LH situés au niveau de la thèque interne,
de la granulosa puis du corps jaune. Les récepteurs de la granulosa apparaissent sous l'action de la
FSH vers le 10ème jour du cycle (follicule > 10mm).
Elle a plusieurs rôles :
le contrôle de la sécrétion des stéroïdes ovariens :
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synthèse des androgènes par les cellules de la thèque interne, eux mêmes
transformés en œstrogènes par les cellules de la granulosa (=stéroïdogénèse).
production d'inhibine et de stéroïdes au 10éme jour du cycle.
action FSH-like en fin de phase folliculaire : ça va multiplier la LH en fin de
phase folliculaire, on va encore avoir une action de multiplication mais ça va
empêcher la prolifération et la croissance du follicule.
déclenchement de l'ovulation.
maintien du corps jaune qui sécrète de la progestérone pour permettre l'implantation et la
fixation de l'embryon (sans corps jaune, pas de grossesse).
4 - Phase folliculaire moyenne et tardive : sélection
et dominance
Sous l'effet de la FSH et de la LH, l'œstradiol augmente. Cette augmentation d'œstradiol entraîne
une diminution des taux de FSH. Celle-ci permet la sélection d'un nombre réduit de follicules qui
continuent à évoluer : les plus sensibles à la FSH. Juste avant l'ovulation, alors que FSH diminue
encore, seul le follicule dominant persiste.
III – L'ovaire
Ce sont les glandes sexuelles féminines.
Les ovaires ont deux fonctions:
• une fonction exocrine: folliculogénèse aboutissant à l'ovulation
• une fonction endocrine: stéroidogénèse → androgène, progestérone, œstrogène.
Théorie Bicellulaire
Dans le follicule il y a deux types de cellules actives :
les cellules de la granulosa stimulée par la FSH provoque :
-stimulation de la prolifération et de la croissance cellulaire de la granulosa
-l'induction de l'aromatase pour activer la synthèse des oestrogènes à partir des
androgènes issus de la thèque.
les cellules de la thèque interne sur lesquelles la LH stimule la production d'androgène
Chaque type cellulaire a sa gonadotrophine propre.
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2 hormones hypophysaires
2 cellules ovariennes
2 sécrétions stéroidiennes
LH
→
Thèque interne
→
Androgènes
FSH
→
Granulosa
→
Œstrogènes
Il existe une interaction bidirectionnelles entre les différents types de cellules ovariennes :
les androgènes produits au niveau de la thèque interne vont dans la granulosa pour être
transformés en œstrogène.
les œstrogènes produits au niveau de la granulosa vont dans la thèque interne pour être
diffusés dans la circulation générale car seule les cellules de la thèque interne sont
vascularisées.
Le cholestérol plasmatique passe dans les cellules de la granulosa par les cellules de la thèque
interne : ( voir schéma fin )
la FSH active le cytochrome P450 SCC qui transforme le cholestérol en pregnenolone
dans les mitochondrie
la pregnenolone quitte la mitochondrie et va donner de la progestérone dans la granulosa
la progestérone rejoint les cellules de la thèque interne pour subir l'action du cytochrome
P450 C17 stimulé par la LH. Elle donne ainsi des androgènes
ces androgènes retourne dans la granulosa et subissent l'action de la P450 aromatase. Il
donne ainsi des œstrogènes.
l'aromatase est activée par la FSH
A-Double régulation au niveau ovarien:
C'est la régulation de l'action des gonadotrophine : FSH,LH sur la réponse folliculaire. Elle est de 2
types :
-La régulation paracrine s’exerce au niveau de l’ovaire lui-même.
-La régulation autocrine s’exerce au niveau de la même cellule, une substance modulant la synthèse
d’une autre substance.
B-Principaux processus soumis à cette double
régulation:
1)Inhibition de la synthèse des œstrogènes
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Si baisse de l'activité FSH ⇒ baisse de l'activité de l'aromatase ⇒ accumulation des androgènes
dans la granulosa et l’atrésie du follicule
Substances qui concourent à ce mécanisme:
-androgènes
-progestérone
-prolactine
-protéines régulatrices folliculaires
-inhibine
-facteurs de croissance peptidiques (hor de cr, IGF),
-FSH-RBI (receptor binding inhibitor de la FSH)
2)Maturation ovocytaire
Au niveau du follicule, présence de substance inhibitrices de la maturation ovocytaire (OMI, AMP
cyclique) qui bloque l’ovocyte en prophase de 1ere division de méiose.
L’ovocyte reprend sa maturation dès la décharge pré-ovulatoire de LH, le taux élevé de LH
s’oppose à l’action de l’OMI, relance le processus méiotique et stimule la sécrétion de progestérone
3) Rupture ovulatoire de la paroi folliculaire
Processus mécanique induit par la décharge pré-ovulatoire de LH après 8 à 10 heures, c'est une
rupture de la matrice du collagène du follicule.
L’activité de la LH n’est donc pas immédiate sur le follicule, il existe un temps de latence du aux
intermédiaires (prostaglandines PgE2 et PgF2, relaxine) dont la production augmente sous
l’influence de la LH.
Ces médiateurs sont responsables de la sécrétion et de l’activation d’enzymes protéolytiques au
niveau de la cellule de la granulosa (plasminogène, collagénase, protéoglycanase, ß- glycuronidase)
responsables de la dégradation secondaire de l’apex du follicule et de sa rupture
(après le pic de LH, l'ovulation a lieu 36h plus tard)
4) Régulation de la durée de vie du corps jaune
Corps jaune = sécrète des œstrogènes et de la progestérone qui permettent modifications de
l’endomètre apte à l’implantation
La stimulation du corps jaune est assurée par la sécrétion de LH post ovulatoire mais plusieurs
facteurs concourent à sa neutralisation:
•
substance lutéolytiques connues: œstradiol, prostaglandines F2- α cytocine réduisent la
production de progestérone
•
LH-RBI: bloque la fixation de la LH à son récepteur, sa sécrétion est peu importante au
moment de l’ovulation et augmente fortement en fin de phase lutéale si la fécondation
n’a pas lieu
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Désensibilisation du corps jaune vis-à-vis de la LH, entrainant une baisse de production de
progestérone et d’œstrogènes, le corps jaune devenu indifférent à la LH endogène, évolue vers la
lutéolyse
IV – L'utérus Endomètre :
Dans l'endomètre il y a 2 types de récepteurs:
-l’un spécifique du 17-ß-estradiol
-l’autre de la progestérone.
Leur quantité varie tout au long du cycle menstruel selon les sécrétions ovariennes.
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Phase pré ovulatiore: nombre des sites récepteurs au 17 ß œstradiol et à la progestérone
augmente progressivement sous action du 17 ß œstradiol
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Phase post ovulatoire: les récepteurs diminuent sous l’influence de la progestérone
lutéale
A)Action des hormones ovariennes:
1) Action de l'œstradiol ( phase folliculaire )
Prolifération de la muqueuse qui augmente ainsi d’épaisseur Prolifération au niveau des
tubes glandulaires qui se multiplient et s’allongent,mais restent droit.
Prolifération au niveau du stroma siège de nombreuses mitoses.
Stimulation de la différenciation des capillaires induisant la vascularisation.
2) Action de la progestérone ( phase lutéale )
Action sur un endomètre sous influence des œstrogènes
Action anti-œstrogènes
(diminution de la quantité des recepteurs 17 beta estradiol)
Action anti-proliférative sur les glandes et le stroma avec arrêt des multiplication
cellulaire et disparition des mitoses.
Action spécifique au niveau glandulaire, stromal et vasculaire
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Permettent de rendre l’endomètre capable de nider l’embryon ou en son absence de
préparer une desquamation correcte.
L’endomètre ne vit que par les hormones, en leur absence il reste au repos.
Sécrétion de glycogène dans les lumières glandulaires : « phase sécrétoire »
B) Action du corps jaune:
Synergie estro-progestative modifie l’endomètre arrêt de la prolifération et de la croissance en
épaisseur, disparition des mitoses, apparition de phénomènes sécrétoires au niveau des glandes et de
modifications stromales particulières.
Destin de l'endomètre lié à celui de l’ovule:
Si fécondation:
Le trophoblaste sécrète HCG (human chorionic Gonadotrophin) laquelle sauve le corps jaune qui
accroit ces sécrétions d'œstrogènes et de progestérones jusqu’au 2eme mois de grossesse. Maintien
endomètre et embryon.
Si pas d'implantation:
le corps jaune involue après une duré de vie de 12-14 jours, chute brutale des hormones
Phénomènes de stase, de vasoconstriction avec nécrose et hémorragie.
Conclusion :
Durant un cycle il y a des pulse de GnRH dont la fréquence varie tout au long du cycle.
Au début de cycle il y a peu de sécrétion de FSH, LH.
De J-0 à J -14 phase folliculaire :
augmentation progressive de sécrétion de FSH qui induit une augmentation de sécrétion d'œstradiol
par l'ovaire. Ces oestrogènes libérés ont une rétro-action positive sur l'ovaire lui-même, et une rétroaction négative sur l'hypophyse et l'hypothalamus tant que la concentration en oestradiol reste peu
élevée. De plus l'ovaire produit de l'inhibine qui effectue un feed back négatif sur l'hypophyse.
J - 14Phase pré-ovulatoire :
Quand la concentration d'œstradiol atteint une valeur seuil l'hypophyse, le feed-back s'inverse , il
devient positif et déclenche la décharge ovulante de LH. Ce pic de LH entraine l'ovulation et
continue la croissance de l'endomètre.
De J -14 à J -28 phase lutéale :
Il y a ensuite sécrétion de progestérone par le corps jaune qui induit la maturation de l'endomètre et
bloque sa croissance.
Enfin il y a un allongement des fréquences pulsatiles de GnRH au niveau de l'hypothalamus d'où
une diminution de LH, FSH.
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