Cours de Chimie Hétérocyclique

Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
‫امجلهورية اجلزائرية ادلميقراطية الشعبية‬
République Algérienne Démocratique et Populaire
‫وزارة التعلمي العايل والبحث العلمي‬
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
‫ الوادي‬- ‫جامعة الشهيد محة خلرض‬
Université d'El oued
COURS DE
CHIMIE HETEROCYCLIQUE
Master 2 : Chimie Organique
Analytique
Dr. Mohamed DEHAMCHIA
Maître de conférences B
Faculté des Sciences et de la Technologie
Département des Sciences de la Matière
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Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Table des matières
CHAPITRE I: CLASSIFICATION ET NOMENCLATURE DES
HETEROCYCLES
I.1. Hétérocycles mono et polycycliques ...................................................................................... 29
I.2. Nomenclature des Hétérocycles ............................................................................................. 29
CHAPITRE II: SYNTHÈSE, RÉACTIVITÉ ET PROPRIETÉS
PHYSICO-CHIMIQUES
II.1. Pyrrole et dérivés .................................................................................................................. 29
II.2. Furane et dérivés ................................................................................................................... 29
II.3. Thiophène et dérivés ............................................................................................................. 29
II.4. Pyridine et dérivés ................................................................................................................ 29
II.5. Indole et dérivés .................................................................................................................... 29
II.6. Quinoléine et isoquinoléine .................................................................................................. 29
II.7. Pyrimidines et purines .......................................................................................................... 29
CHAPITRE IV
HÉTÉROCYCLES A PLUSIEURS CYCLES ACCOLÉS
IV.1. Indigo .................................................................................................................................. 29
IV.2. Acide indolylacétique.......................................................................................................... 29
IV.3. Bases des acides nucléiques ................................................................................................ 29
IV.4. Notions sur les alcaloides .................................................................................................... 29
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I.1. LES COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES
Un hétérocycle est un composé organique cyclique dans lequel on va trouver au moins deux
types d’atomes. Il s'agit généralement de carbone et d'un hétéroatome tel l'oxygène, l'azote, le
phosphore, le soufre, le phosphore, l’arsenic et le silicium. Un hétérocycle peut compter
plusieurs hétéroatomes de même nature ou différents (un c’est le minimum).
Exemples de composés hétérocycliques organiques :
Figure. 01
Les composés hétérocycliques sont classés selon :
La nature et le nombre de l’hétéroatome (azote, oxygène, soufre…..etc)
La taille et le nombre de cycles (hétérocycles à 5 et 6 chainons)
Le degré d'insaturation (hétérocycles saturés et hétérocycles partiellement saturés).
I.2. NOMENCLATURE DES COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES
La nomenclature des hétérocycles est régie par des conventions internationales définies par la
commission de l'IUPAC, (International Union of Pure and Applied Chemistry). Les deux
principales méthodes de nomenclature des composés hétérocycliques sont la méthode de
Hantzsch-Widman et la nomenclature de remplacement. Ces deux méthodes conviennent
surtout pour les hétérocycles dont le nombre d’atomes est inferieur à 10.
I.2.1. RÈGLES DE NOMENCLATURE DE HANTZSCH-WIDMAN.
À chaque hétéroatome est attribué un préfixe. Ces préfixes sont ordonnés selon une
convention pour la dénomination d'un hétérocycle. Dans le Tableau 1 sont indiqués les
préfixes et leur ordre relatif (préséances des atomes O > S > Se > N…, soit de haut en bas
dans une colonne du tableau périodique, puis de droite à gauche). Par exemple, un hétérocycle
qui possède dans son cycle un atome d'azote et un atome d'oxygène aura un nom dans lequel
les préfixes seront, successivement, oxa (O), puis aza (N) car O > N. Pour que le nom soit lu
plus facilement, on écrira non pas «oxaaza» mais oxaza, avec élision du «a» terminal du
préfixe devant une voyelle.
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D’une manière générale, le nom d’un hétérocycle est composé de trois parties:
Le préfixe : (Le nombre, la nature et les positions des hétéroatomes)
La racine (La taille du cycle)
Le suffixe (Terminaison) : Décrivent la taille et le degré d’insaturation du cycle.
Tableau 1 : Préfixe des hétéroatomes
Hétéroatome
O
N
S
Se
Te
P
As
Si
Ge
Bi (bismuth)
Sn (étain)
Pb (Plomb)
B (Bore)
Valence
2
3
2
2
2
3
3
4
4
4
2
3
Préfixe
Oxa
Aza
Thia
Selena
Tellura
Phospha
Arsa
Sila
Germa
Bisma
Stanna
Plomba
Bora
La taille de l’hétérocycle est indiquée par un suffixe (une terminaison). Il existe deux
possibilités de suffixe pour chaque grandeur de cycle: un suffixe pour les composés insaturés
et un suffixe pour les composés saturés (voir le Tableau 2). Dans le cas particulier des cycles
saturés à 3, 4 ou 5 chaînons, on doit en plus différencier, par le suffixe approprié, si le cycle
contient ou non un (des) atome(s) d’azote.
Tableau 2 : Racine et Suffixe (Terminaison) des hétérocycles selon la taille, le degré de
saturation et la nature de l’hétéroatome.
Taille du cycle
3
4
5
6
7
8
9
10
4
Cycle insaturé
Non azoté Un ou plusieur N
irène
irine
ète
éte
ole
ole
Ine (O, S, Se, Te, Bi, Hg)
ine (N, Si, Ge, Sn, Pb)
Inine (B, F, Cl, Br, I, P, As, Sb)
épine
ocine
onine
écine
Non azoté
irane
étane
olane
Cycle saturé
Un ou plusieur N
iridine
étidine
olidine
ane
inane
inane
épane
ocane
onane
écane
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Pour un cycle à 6 chaînons, l’hétéroatome détermine à quelle série (A, B ou C) le cycle
appartient pour ensuite déterminer quel sera le suffixe approprié. Dans certains cas, les
dénominations triviales sont préférées à celles des règles énoncées précédemment. C'est le
cas, par exemple, pour le furanne (oxole), le pyrrole (azole), la pyrrolidine (azolidine), la
pyridine (azine) et la pipéridine (azinane) (figure 1). À ces règles de base, il faut ajouter celles
qui sont spécifiques à différents types d'hétérocycles présentés ci-après.
I.2.1.1. Monocycles partiellement ou totalement saturés comportant un seul hétéroatome.
Pour les monocycles saturés, s'il n'existe pas de dénomination triviale, les suffixes du tableau
2.2 sont utilisés. Les monocycles partiellement saturés sont nommés en utilisant le suffixe du
cycle insaturé du tableau 2, incluant en plus les préfixes dihydro, tétrahydro... précédés des
chiffres indiquant la ou les positions des saturations. Les préfixes dihydro, tétrahydro,…
précèdent
immédiatement
le
nom
de
l’hétérocycle
(e.g.
5-bromo-3-méthyl-2,3-
dihydrofuranne, figure 2.2). La numérotation débute toujours à partir de l’hétéroatome. La
rotation autour du cycle est ensuite fonction des positions des substituants. Le sens de rotation
est alors celui qui fournit la somme la plus faible des indices (chiffres des positions) des
substituants (1 pour l’hétéroatome, puis plus petite somme d’indices pour substituants). La
figure 2 donne quelques exemples.
Figure. 02
Un seul hétéroatome : 1 pour cet atome, puis plus petite somme d’indices pour substituants
I.2.1.2. Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de même nature.
Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de même nature sont nommés en
indiquant le nombre d’hétéroatomes par les préfixes di-, tri-, tétra… Les chiffres signalant les
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positions de ces atomes sont placés au tout début du nom et sont choisis de telle sorte que leur
somme soit la plus faible possible (figure 3).
Figure. 3. Exemples de monohétérocycles comportant plusieurs hétéroatomes de même nature
I.2.1.3. Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de nature différente.
Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de nature différente (Figure 4) sont
nommés en fonction de la préséance des préfixes de chaque hétéroatome et du nombre de
chacun d'entre eux (tableau 2.2). La position 1 revient à celui qui a la préséance supérieure par
rapport aux autres (O > S > N…) et le suffixe de l’hétérocycle revient à l’hétéroatome qui a le
rang le plus faible.
Figure. 4. Exemples de monohétérocycles comportant plusieurs hétéroatomes de nature
différente.
Lorsque plusieurs isomères ont pour différence entre eux la position d'un hydrogène dans le
cycle, celle-ci est indiquée par un «H» en italique précédé de la position de l'atome auquel il
est lié (voir les 1,2,4-thiadiazines, figure 5).
Figure. 5. Exemples de monocycles où il faut spécifier la position d’un hydrogène.
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I.2.1.4. Système bicyclique : hétérocycle accolé à un cycle benzénique.
Ce système hétérocyclique condensé est constitué d’un constituant de base (hétérocycle) et de
constituant secondaire (le benzène). Dans la plupart des cas, ces composés ont souvent des
noms triviaux (quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline, indole..., figure 6).
Figure 6. Hétérocycles benzofusionnés à dénomination triviale.
Pour les composés possédant un cycle benzénique accolé à un hétérocycle à dénomination
triviale, ou pour un système ne comportant qu'un hétéroatome, chaque liaison de l'hétérocycle
est alors désigner par une lettre en partant de «a» pour la liaison hétéroatome–carbone la plus
proche du cycle benzénique. Le nom de l'hétérocycle est précédé du préfixe «benzo» (avec
élision du «o» devant une voyelle) suivi d'une lettre entre crochet qui désigne la liaison
commune aux deux cycles définie à partir de l'hétérocycle (Figure 2.6).
Figure 7. Composé avec cycle benzénique et hétérocycle comportant un hétéroatome.
Pour un système bicyclique comportant un hétérocycle à plusieurs hétéroatomes, on nomme
d’abord l’hétérocycle suivant les règles décrites pour les monocycles. On attribue ensuite les
lettres a, b, c… aux liaisions de l’hétérocycle en partant de l’hétéroatome à préséance
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supérieure (Figure 2.7). L’endroit où le cycle benzénique est attaché à l’hétérocycle est
désigné par cette lettre. Le nom devient donc:
benzo[lettre][positions des hétéroatomes]nom de l’hétérocycle.
Exemples
Figure 8. benzo-hétérocycle comportant plusieurs hétéroatomes.
Quand il faut préciser la position de substituant sur le composé bicyclique, ou encore la
position de «H» sur l’hétérocycle, on doit tout d’abord numéroter le composé en entier. Cette
numérotation, malheureusement, n’a rien à voir avec la numérotation des hétéroatomes
utilisée pour nommer l’hétérocycle. Ce sont deux numérotations indépendantes.
Pour numéroter le composé bicyclique, on dessine le composé avec les cycles à l’horizontale
puis on trace une croix sur le cycle benzénique. On identifie le quadrant principal où se situe
l’hétérocycle à préséance supérieure et contenant le maximum d’hétéroatomes. On débute la
numérotation par l’hétérocycle, en attribuant la position 1 à l’atome attaché à la jonction de
cycle dans le quadrant principal. On continue la numérotation de tous les atomes de
l’hétérocycle puis du cycle benzénique de façon continue, en sautant les atomes des jonctions
de cycle s’ils sont des carbones. Un carbone à la jonction de cycle porte le numéro de l’atome
qui le précède, suivi de la lettre a (figure 9).
Figure 9. ***********
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Figure 10. Numérotation des hétérocycles bicycliques à dénomination non triviale.
I.2.1.5. Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés.
La nomenclature de ces molécules qui sont souvent complexes, nécessitent l'usage de
nombreuses règles particulières. D'abord il faut définir la structure qui sera considérée comme
constituant de base. Elle sera précédée du préfixe qui désigne l'hétérocycle «secondaire» dont
quelques-unes sont indiquées dans le tableau suivant.
Tableau **. Préfixes correspondant à certains hétérocycles.
Hétérocycle
Préfixe
Hétérocycle
Préfixe
Pyrrole
Pyrrolo
Azole
Azolo
Furane
Furo
Oxole
Oxolo
Thiophène
Thiéno
Thiole
Thiolo
Imidazole
Imidazolo
Diazole
Diazolo
Pyridine
Pyrido
Azine
Azino
Quinoléine
Quino
Pyrimidine
Pyrimidino
Isoquinoléine
Isoquino
I.2.1.5.1.Choix du constituant de base
Règle 1: La structure de base est l'hétérocycle contenant le plus grand nombre de cycles
condensés pouvant être nommé par un seul nom.
Exemple de la quinoléine:
Figure 11. 7-méthyldithiolo[b]quinoxaline
(Base = Quinoxaline)
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Règle 2: Si un des cycles contient un atome d'azote, celui-ci doit être choisit comme constituant
de base.
Figure 12
Règle 3: Si les deux cycles contiennent de l'azote, on prend le plus grand cycle comme base.
********
Figure 13. Pyrrolopyridine
Règle 4: Si les deux cycles ne contiennent pas de l'azote, on choisira le cycle possédant
l'atome prioritaire (tableau).
La base ici est le furane
Figure 14
Règle 5: Pour les systèmes possédant plus de 2 hétéroatomes, on prend comme base le cycle
contenant le plus grand nombre d'hétéroatome (a) ou la plus grande variété d'atomes (b) ou
l'atome prioritaire (c).
Figure 15
Règle 6: Le nom de chaque constituant secondaire est ajouté comme préfixe au nom de la
structure de base. On remplace le "e" terminal du nom trivial par "o": Thiazole (thiazolo-)
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Règle 7: Les liaisons du constituant de base se voient attribuer une lettre en italique en suivant
l'ordre alphabétique : "a" pour la liaison1,2, "b" pour la liaison 2,3, "c" pour la liaison 3,4 etc..
Figure 16
Règle 7: Jonction de cycle : les atomes communs aux deux cycles sont indiqués par la lettre et
les indices entre crochets juste après le nom du préfixe du constituant secondaire.
Attention : le thiéno[2,3-b]furane et le thiéno[3,2-b]furane sont deux molécules différentes.
Figure 17
Règle 8: Lorsqu’un hétéroatome est commun à deux cycles: on considère que cet hétéroatome
appartient à chaque cycle :
Figure 18
Ici, l'oxazole est celui qui a la plus grande diversité d'hétéroatomes.
I.2.1.5.2. Numérotation du système condensé:
a) La numérotation d'un hétérocycle condensé est indépendante de celle de ses constituants
que nous venons de voir. Elle commence par l'atome adjacent à la jonction de cycle en
attribuant les plus petits indices possibles aux hétéroatomes.
Figure 19
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b) La position d'un atome saturé est identique par le symbole chimique de l'hydrogène en
italique précédé de l'indice le plus petit
Figure 20. 2H-furo[3,2-b]pyrane
I.2.1.5.3.Numérotation du système condensé
a) La numérotation d'un hétérocycle condensé est indépendante de celle de ses constituants que
nous venons de voir. Elle commence par l'atome adjacent à la jonction de cycle en attribuant les
plus petits indices possibles aux hétéroatomes.
Figure 21
b) La position d'un atome saturé est identique par le symbole chimique de l'hydrogène en
italique précédé de l'indice le plus petit :
Figure 22. 2H-furo[3,2-b]pyrane
I.2.1.6. Hétérocycles identiques liés entre eux.
Quand plusieurs hétérocycles de même nature sont liés entre eux par une ou des liaisons, le
système hétérocyclique est nommé en indiquant d'abord les numérotations des atomes qui
forment les liaisons entre hétérocycles. La numérotation du premier hétérocycle est en chiffres
normaux, celle du second en chiffres primés, le troisième en chiffres doublement primés, etc.
Ensuite, on indique le nombre d'hétérocycles qui sont liés par le préfixe bi, ter, quater, etc.
selon le cas (figure 2.9).
Figure. 23
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I.2.2.NOMENCLATURE DE REMPLACEMENT OU NOMENCLATURE «a».
Dans cette nomenclature, on considère que l'hétérocycle est formé par le remplacement d'un
ou plusieurs atomes de carbone d'un système cyclique carboné par un ou plusieurs
hétéroatomes (figure 2.10). Comme tous les préfixes du tableau 2.1 se terminent par la lettre
«a», la nomenclature de remplacement est aussi connue comme nomenclature «a». On
identifie d’abord le nom du cycle carboné. Devant le nom, on écrit les préfixes correspondants
aux hétéroatomes figurant dans l'hétérocycle selon les préséances déjà indiquées, et les
positions respectives des hétéroatomes suivies d'un tiret.
Figure 24. Exemples de nomenclature de remplacement.
I.2.3.NOMENCLATURE SPÉCIFIQUE SEMI-SYSTÉMATIQUE OU SEMI-TRIVIALE.
Pour de nombreux composés naturels découverts bien avant la publication des règles de
l'IUPAC, des nomenclatures spécifiques restent souvent en usage (nomenclature triviale).
C'est le cas pour certaines structures (pyrrole, pyridine, quinoléine...) et des produits naturels
dont un grand nombre d'alcaloïdes (morphine, cocaïne.. .). Certaines nomenclatures sont dites
semi-systématiques ou semi-triviales dans la mesure où une partie du nom fait référence à un
suffixe systématique: pyrrolidine, morphinane, tropane, tropanol, tropinone.
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CHAPITRE II
SYNTHÈSE, REACTIVITÉ ET PROPRIETES
PHYSICO-CHIMIQUES
DES COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES
Á 5 ET 6 CHAÎNOS
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I. PYRROLE ET DÉRIVÉS
I.1. Introduction
La chimie des pyrroles connaît depuis plusieurs années un regain d’intérêt dû au nombre
croissant de dérivés pyrroliques rencontrés dans les produits naturels, pharmaceutiques,
agrochimiques et les nouveaux matériaux conducteurs organiques.
Ce motif hétérocyclique est le constituant majeur de nombreux produits naturels ou
synthétiques possédant des propriétés thérapeutiques variées.
Parmi eux, on retrouve le Kétorolac (Acide 5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1carboxylique)
comme
anti-inflammatoires
et
le
Liptor
utilisé
pour
son
action
hypocholestérolémiante (médicament luttant contre l'hypercholestémie)
Figure 12. Produits pyrroliques bioactifs commercialisés
I.2. Réactivité du pyrrole
Le noyau pyrrole possède une structure pentagonale plane. Son système électronique satisfait
la règle d’aromaticité de Hückel ce qui fait de lui un hétérocycle aromatique. Ce dernier
présente cinq formes mésomères limites résultant de la délocalisation du doublet électronique
libre de l’azote (Schéma **).
Schéma. 01
I.2.1. Substitutions électrophiles
Le pyrrole peut subir diverses réactions de substitutions électrophiles soit en α de
l’hétéroatome, soit en β de ce dernier. Les réactions de substitutions électrophiles se font
préférentiellement en position en α (Schéma **).
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Schéma. 02
Formylation de Vilsmeier
Schéma. 03
Acylation
Schéma. 04
I.2.2. Caractères nucléophiles
Les substitutions nucléophiles sur le pyrrole sont beaucoup plus difficiles. Par exemple
l’addition de brome s’effectue sans acide de Lewis et seul le produit tétra-substitué est formé!
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Schéma. 08
I.3. Méthodes de synthèse
En raison de l’intérets pharmacologiques des dérivés de pyrrole, il existe plusieurs stratégies
pour préparer les dérivés pyrroliques. Seules, les plus importantes sont rassemblées dans cette
partie.
I.3.1. Synthèse de Paal-Knorr
Paal et Knorr ont décrit une synthèse attractive tant par la disponibilité des réactifs que par sa
simplicité. Elle consiste en la condensation entre un composé 1,4-dicarbonylé énolisable et
une amine primaire ou l’amoniac (NH3) en exccès [23].
Schéma. 09
Mécanisme de la réaction [**]
Schéma. 10
Quelques exemples d’application
Exemple 1
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Schéma. 11
Exemple 2 : Synthèse d'un système bicyclique pyrrolo-cylophane à partir de 1,4cétoaldéhydes [**]
Schéma. 12
Exemple 3 : L’utilisation d’acétals cycliques pour la synthèse de pyrroles N-substitués
(Schéma 7) (méthode de Clauson-Kaas) [25].
Schéma. 13
Exemple 5 : La réaction des dérivés 1,4-dichloro-1,4-diméthoxybutane **
avec les sels
d’acides aminés (glycine esters hydrochlorure) [**].
Schéma. 14
I.3.2. Synthèse de Knorr
Cette méthode a été décrite par Knorr pour la première fois en 1884 [20]. Elle implique la
condensation entre une α-aminocétone qui apporte l’azote du pyrrole et un dérivé carbonylé
qui possède un groupement méthylène en position α activé par la présence d’un groupement
ester (Schéma 3) [21].
Schéma. 15
Mécanisme de la réaction
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Schéma. 16
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Synthèse d’un antipsychotique, la pyrrolo[2,3-g]isoquinoline. Condensation d’un dérivés 1,3dicarbonyle sur NaNO2 suivie d’une réduction de la fonction oxime en milieu acide (Schéma
4) [22].
Schéma. 17
Exemple 2
Une stratégie similaire a permis d’engager des 2H-1,3-oxazines et des 2H-1,3-benzoxazines
dans le couplage à 4 composants
Schéma. 18
I.3.3. Synthèse de Hantzsch
C’est la condensation entre un composé -halogénocarbonylé ** et un ester β-carbonylé **
en présence d’ammoniaque ou d’amine primaire (Schéma 8) [26].
Schéma. 19
Mécanisme de la réaction
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Schéma. 20
Quelques exemples d’application
Exemple 1
La condensation de l’énamine sur le 3-bromo-1,1,1-trifluoropropanone a permis l’obtention
d’une série d’insecticides, les 2-(méthylcarboxylate)-5-trifluorométhylpyrroles (Schéma 21)
[27].
Schéma. 21
Exemple 2 :
Schéma. 22
I.3.4. Synthèse à partir des Glycines esters
La condensation des glycines esters sur les dérivés 1,3-dicarbonylés permet la synthèse de
pyrroles substitués en une seule étape.
Quelques exemples d’application
Exemple 1: Condensation des glycines esters sur les dérivés 1,3-dicarbonyles.
Schéma. 24
Exemple 2: Réaction des glycines esters avec les dérivés carbonyles α,β-insaturés.
20
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Schéma. 25
I.3.5. Méthode de Van Leusen
La réaction de Van Leusen permet la synthèse de pyrroles par action de Toluenesulfonylmethyl
isocyanide (tosylméthyl isocyanide) (TosMIC) sur les carbonyles.
Schéma. 26
Quelques exemples d’application
Exemple 1 : Réaction des dérivés 1-isocyano-1-tosylalcènes avec le nitrométhane en présence
de t-butanoate de potassium.
Schéma. 27
Exemple 2 : Synthèse des dérivés vinylpyrroles 105 et 106 par reaction de TosMIC
(tosylméthylisocyanate) avec les composés but-1,3-diènes 103 et 104.
Schéma. 28
I.3.6. Méthode de Barton Zard
Cette réaction met en jeu un nitroalcène, qui subit l’attaque de l’énolate d’un acétate αisocyanate [29] en présence d’une base DBU. Le groupement nitro est un bon nucléofuge lors
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de la formation du cycle pyrrolique (Schéma 29).
Schéma. 29
Mécanisme de la réaction [**].
Schéma. 30
Exemples d’application
1. Cette méthode donne un accès aisé à des composés polyhétérocycliques comportant le
noyau pyrrole (pyrroles 3,4-disubstitués) [30].
Schéma. 31
2. Elle a été notamment utilisée dans la synthèse totale de la (+)-déoxypyrrolorine, un
marqueur pour le diagnostic de l’ostéoporose [30].
Schéma. 32
I.3.7. Synthèse deTrofimov
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La réaction de Trofimov est décrite au schéma 33 et permet de synthétiser le 2-phénylpyrrole
à partir de l’oxime de l’acétophénone formé in situ par réaction du 1,2-dichloroéthane (DCE)
avec du KOH.
Schéma. 33
Mécanisme de la réaction
Schéma. 34
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Schéma. 35
Exemple 1
Schéma. 36
I.3.8. Cycloaddition 1,3-dipolaire
Quelques exemples d’application
Exemple 1 :
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2014/2015
Schéma. 37
Exemple 2 :
Schéma. 38
Exemple 3 :
Schéma. 39
I.3.9. Les réactions multicomposant et synthèses organo-métalliques
De nouvelles stratégies alliant à la fois des schémas réactionnels efficaces et rapides ont
conduit au développement de synthèses organométalliques [35] et multi-composants [36] de
pyrroles fonctionnalisés.
Exemples d’application
1. Synthèse multicomposant en utilisant les isonitriles, les acétylènes dicarboxylates et
les imides cycliques.
Schéma. 40
2. Synthèse multicomposant en utilisant les nitroalcanes, les aldéhydes et les amines
comme produits de départ.
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Schéma. 41
II. FURANE ET DÉRIVÉS
II.1. Introduction
Les dérivés de furane constituent des composés hétérocyclique présents dans plusieurs
produits naturels possédant des activités biologiques diverses.
II.2. Réactivité
II.2.1. Electrophilic Substitution
Nitration
25
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Schéma. 42
Bromation
Schéma. 43
Acylation de Friedel-Crafts
Schéma. 44
Formylation de Vilsmeier
Schéma. 45
Réaction de Mannich
Schéma. 46
II.4. Méthodes de synthèse
Les principales voies d’accès aux furanes substituées par utilisation de synthèses directes sont
regroupées dans cette partie.
II.4.1. Synthèse de Paal-Knorr
26
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Schéma. 47
Mécanisme de la reaction
The mechanism of the Paal–Knorr furan synthesis was elucidated in 1995 by V. Amarnath et
al.[3] Amarnath's work showed that the diastereomers of
Schéma. 48
Quelques exemples d’application
Exemple 1 [30].
Schéma. 49
Exemple 2 [30].
Schéma. 50
II.4.2. Synthèse de Feist-Benary
Cette synthèse c’est basée sur la réaction des α-halocarboniles avec les β-cétoesters en milieu
basique.
27
Cours de Chimie Hétérocyclique
Schéma. 51
Schéma. 52
Mécanisme de la réaction
Schéma. 53
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Schéma. 54
Exemple 2
Schéma. 55
III. THIOPHENE ET DÉRIVÉS
III.1. Introduction
28
2014/2015
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
III.2. Réactivité
Substitution électrophile
Nitration
Halogénation
III.3. Méthodes de synthèse
III.3.1. Synthèse de Paal-Knorr
The Paal-Knorr Thiophène Synthesis allows the generation of thiophènes by condensation of
a 1,4-dicarbonyl compound in the presence of an excess of a source of sulfur such as
phosphorous pentasulfide or Lawesson's reagent.
Schéma. **
Mécanisme de la reaction
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Schéma. **
Exemple 3: Thionation par le réactif de Lawesson
Schéma. **
29
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Réactif de Lawesson
III.3.2. Synthèse de Hinsberg
This Hinsberg synthesis of thiophène derivatives [29] involve the condensation of diethyl
thiodiglycolate and α-dicétones under basic conditions to produce 3, 4-disubstitutedthiophène-2, 5-dicarboxylic acids upon hydrolysis of the crude ester product with aqueous
acid. (Scheme 13) Formation of thiophène carboxylic acids from α-dicétones and dialkyl
thiodiacétates:
Schéma. **
Mécanisme de la réaction
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Schéma. **
Exemple 2 [30].
30
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Schéma. **
III.3.3. Synthèse de Gewald
The Gewald Réaction is a synthesis of 2-aminothiophènes via a condensation
multicomposants between sulfur, α-methylene carbonyl compound and an α-cyanoester.
Schéma. **
Mécanisme de la reaction
First step in the process is a Knoevenagel Condensation, but the remainder of the sequence is
not known in detail:
Schéma. **
Exemples d’application
Exemple 1: Synthèse sans solvent des dérivés 2-aminothiophènes.
Schéma. **
Exemple 2: Synthèse de nouveaux 2-Aminothiophene-3-carboxylates par la Réaction de
Gewald [30].
31
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Schéma. **
III.3.3. Synthèse de Fiesselmann
Condensation reaction of ester of thioglycolic acid with α, β-acetylenic esters, which upon
treatment with base result in the formation of 3-hydroxyl-2,5-thiophenedicarboxylic acid ester
then by acid and heating converted to 3-hydroxyl-2-thiophene
Schéma. **
Exemples d’application
Exemple 1: [30].
Schéma. **
Exemple 2: [30].
Schéma. **
32
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
IV. INDOLE ET DÉRIVÉS
IV.1. Introduction
L'indole est un composé organique hétéroaromatique. Le nom indole est dérivé de l'indigo, un
pigment bleu dont la molécule contient deux groupements indolin-3-ones liés en position 2.
Sa structure a été élucidée par Bayer en 1869.1 Il peut être décrit formellement comme étant
formé d'un cycle benzénique et d'un cycle pyrrole fusionnés. La nomenclature proposée par
Bayer2 puis utilisée par Fisher,3 met en évidence cette structure cyclique fusionnée en le
nommant le benzo[b]pyrrole. Cette nomenclature, maintenant obsolète, a été remplacée par
celle acceptée par l’IUPAC communément utilisée pour la dénomination des nombreux
composés construits autour de son squelette.
L’indole et ses dérivés sont présents dans de nombreuses plantes. Il est admis que les grandes
quantités d’indoles extraites au début du XXème siècle provenaient de la dégradation de
molécules plus complexes. Ainsi, de nombreuses plantes, comme les jasmins, ou certains
agrumes (citrons et oranges), sont connues pour contenir de grandes quantités de composés
indoliques.4 Il se retrouve aussi dans les mécanismes de putréfactions biologiques, en raison
de la forte présence de L-tryptophane dans les organismes.5
De nombreuses structures de produits naturels et/ou biologiquement actifs contiennent un
motif indolique).
33
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Figure. Exemples de composés indoliques simples biologiquement actifs
IV.2. Réactivité
La réaction impliquant l’indole la plus décrite est l’addition nucléophile. La position 3, qui est
la position la plus nucléophile, sera la plus réactive lors de ces réactions. Au vu des nombreux
électrophiles existants, il serait fastidieux de décrire toutes les réactions de substitution
nucléophiles en position 3 de l’indole.
Il est admis que lorsque la position 3 est substituée, c’est la position 2 qui devient réactive visà-vis des nucléophiles. Dans le cas contraire, il est nécessaire de discriminer la position 3 en
faveur de la position 2 par l’utilisation d’un groupement ortho-directeur sur l’azote.
Schéma. **
Schéma. **
IV.3. Méthodes de synthèse
De nombreuses synthèses des noyaux indoliques sont utilisées pour obtenir des dérivés
substitués dans les diverses positions.6 Dans cette partie seront abordées les synthèses
générales. Leurs principales variantes sont décrites dans les références correspondantes.
34
Cours de Chimie Hétérocyclique
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IV.3. 1. Synthèse de Leimgruber-Batcho
La synthèse de Leimgruber-Batcho de l'indole est une série de réactions organiques
permettant de produire de l'indole à partir de 2-nitrotoluène (orthonitrotoluène)1,2,3.
Découverte et brevetée en 1976, cette méthode permet de préparer de l'indole et des dérivés
substitués avec un bon rendement dans des conditions de synthèse « douces ». Elle est tout
particulièrement utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour préparer des médicaments dont
la structure contient des dérivés indolés.
Schéma. **
Mécanisme de la réaction
Quelques exemples d’application
Exemple 1 [30].
Schéma. **
Exemple 2 [30].
Schéma. **
IV.3.2. Synthèse de Reissert (1897)
La synthèse de Reissert de l'indole est une série de réactions chimiques permettant de
synthétiser l'indole 5 ou d'un indole substitué 4 à partir de l'orthonitrotoluène 1 et de l'oxalate
35
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
de diéthyle 21,2. Proposée en 1897, la synthèse de Reissert est l'une des premières à permettre
la synthèse d'indole non substitué [30].
Schéma. Synthèse de Reissert
Quelques exemples d’application
Exemple 1 [30].
Schéma.**
Exemple 1 [30].
Schéma.**
IV.3.2. Synthèse de Fischer (1883)
La synthèse de Fischer de l'indole est une réaction découverte par Hermann Emil Fischer (prix
Nobel en 1902). La synthèse indolique de Fischer consiste à une addition de phénylhydrazine
sur une cétone ou aldéhyde en milieu acide.
C'est l'une des plus anciennes techniques de synthèse substitué d'indole. Bien que cette
technique ne permette que difficilement de préparer de l'indole, elle est souvent utilisée pour
fabriquer des dérivés d'indole substitués aux positions 2 et/ou 3, notamment pour les
médicaments antimigraineux de type triptan.
36
Cours de Chimie Hétérocyclique
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Schéma. Synthèse de Fischer
Mécanisme de la réaction
Schéma. Mécanisme de la réaction de Fischer
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Schéma. **
Exemple 1 [30].
Schéma. **
IV.3.3. Synthèse de Gassman
The Gassman indole synthesis involves a one-pot process in which a hypohalite, a β-carbonyl
sulfide derivative, and a base are added sequentially to an aniline or a substituted aniline to
37
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
provide 3-thioalkoxyindoles. The sulfur can be easily removed by hydrogenolysis or Raney
nickel.
Schéma. **
Mécanisme de la réaction
Schéma.**
Quelques exemples d’application
Exemple 1 [30].
Schéma. **
Exemple 2 [30].
Schéma. **
38
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
IV.3.5. Cyclisation de 2-isocyanostyrènes.
IV.3.6. Synthèse de Bartoli : N-Hétérocyclisation réductive de nitroaryles.
Cette synthèse présente l’interêt de conduire à des noyaux indoliques substitués à la fois sur
les cycles benzènique et pyrrole. Elle envisage l’addition d’un réactif de Grigard vinylique sur
un nitroaromatique 88 [7].
Schéma. **
Mécanisme de la réaction
Schéma. **
Exemples d’application
Exemple 1
Schéma. **
Exemple 2
Schéma. **
IV.3.7. Autres méthodes de formation d’indoles.
IV.3.7.1. Par cycloadditions : réaction de Diels-Alder
La cycloaddition intramoléculaire [4+2] de Diels-Alder de l’oxoassoanine conduit au dérivé
N-acyl-indole.
39
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2014/2015
Schéma.1
Outre la réaction de Diels-Alder développée ici, l’indole peut être formé via des
cycloadditions 1,3-dipolaires mettant en jeu des nitrones et des allènes.8
IV.3.7.1. Synthèse de Nenitzescu
La synthèse de Nenitzescu de l'indole est une réaction permettant de former des dérivés 5hydroxyindoles à partir de p-benzoquinone et d'esters β-aminocrotoniques
Schéma. générale de la réaction de Nenitzescu
Mécanisme de la réaction
Schéma. **
Exemples d’application
Exemple 1
Exemple 1
40
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V. PYRIDINE ET DÉRIVÉS
V.1. Introduction: Produits naturels et inthérets thérapeutiques
V.2. Réactivité
V.2.1. Avec les électrophiles
Schéma. **
V.2.1. Réactions de substitution électrophile.
Les réactions de substitutions électrophiles sont très difficiles (107 fois plus difficiles que sur
le benzène). Pas de réaction de Friedel et Crafts!
41
Cours de Chimie Hétérocyclique
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Schéma. **
V.2.2. Réactions de substitution nucléophile.
Les réactions de substitutions nucléophiles sont nombreuses et faciles. Ces réactions
s’effectuent en position 2 et / ou 6.
Schéma. **
V.3. Méthodes de synthèse
V.3.1. Synthèse de Guareschi-Thrope
La synthèse de 2-Pyridone par condensation des esters cyanoacétique et les composes 1,3dicétones en presence de l’amoniac NH3.
Schéma. **
Mécanisme de la réaction
42
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Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1: Synthèse de la Guareschi imide
Schéma. **
Exemple 2: Synthèse de la Pyridoxine (Vitamine B6) par la réaction de Guareschi
Schéma. **
V.3.2. Synthèse par réaction de cyclocondensation
V.3.2.1. Synthèse de Hantzsch.
La synthèse de Hantzsch est une réaction entre un aldéhyde comme le formaldéhyde, avec
deux équivalents de β-ceto ester comme l'acétoacétate d'éthyle et un donneur d'azote comme
43
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
l'ammoniac ou l'acétate d'ammonium et permet d'obtenir une dihydropyridine qui par
oxydation (par HNO3, Ce(IV) ou une quinone) va donner une pyridine substituée de manière
symétrique. Le solvant peut être de l'eau ou de EtOH, à pH 8,5 (imposé par l'ammoniac).
Schéma. **
Mécanisme de la réaction
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1
44
Cours de Chimie Hétérocyclique
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Schéma. **
Exemple 2: Synthèse de 4-Aryl-1,4-dihydropyridines (e.g. nifedipine) are calcium channel
modulators for the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, cardiac
arrhythmias, or angina.
Schéma. **
V.3.2.1. Apartir des énamines
45
Cours de Chimie Hétérocyclique
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Schéma. **
V.3.3. Condensation de -cétoénones avec l’ammoniac
V.3.4. Réaction de Diels-Alder (Cycloaddition)
V.3.4.1. Cycloaddition [2+2+2]
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1
46
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Cours de Chimie Hétérocyclique
Schéma. **
Exemple 2
Schéma. **
Exemple 3
Schéma. **
Exemple 4
Schéma. **
V.3.4.2. Cycloaddition [2+4]
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1: Diels–Alder Reaction of Azadienes and Dienophiles
47
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2014/2015
Schéma. **
Figure. Strutures de quelques dérivés azadiènes utilisés comme réactif dans la réaction de
Diels–Alder.
Exemple 2:
Schéma. **
V.3.4.3. Réaction de Diels-Alder avec les triazines
Schéma. **
48
Cours de Chimie Hétérocyclique
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Schéma. **
Exemple 2
Schéma. **
V.3.5. Transformation de 2-aminométhylfuranes
Schéma. **
49
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VI. QUINOLEINE ET DÉRIVÉS
VI.1. Introduction
La quinoléine (extraite du goudron de houille), également nommée leucoline, 1azanaphthalène, 1-benzazine, ou benzo[b]pyridine, est un composé organique aromatique
hétérocyclique de formule chimique C9H7N. Elle peut être décrite schématiquement comme
étant formée par la juxtaposition d'une molécule de benzène et d'une molécule de pyridine.
C'est un liquide incolore hygroscopique possédant une odeur forte.
50
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Figure. **
VI.2. Intérets thérapeutiques
La quinoléine constitue le motif structural principal d’un grand nombre de molécules
présentant des propriétés pharmacologiques, et qui ont trouvé leur utilisation dans le domaine
thérapeutique.
Figure. **
VI.3. Réactivité
VI.4. Méthodes de synthèse
La synthèse des quinoléines a été entreprise depuis longtemps. Elle est réalisée selon une
réaction de condensation d’amines aromatiques (arylamines), avec des dérivés carbonylés
suivie d’une cyclisation intramoléculaire. Les différentes méthodes de préparation de la
quinoléine sont représentées dans le schéma rétrosynthétique suivant:
51
Cours de Chimie Hétérocyclique
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VI.4.1. Condensation d’arylamines (anilines) sur les dérivés 1,3-diélectrophiles.
VI.4.1.1. Synthèse de Combes
Les β-dicétones ou les aldéhydes β-cétoniques se condensent avec les arylamines, par
chauffage à 100 °C, pour former des β-aminoénones. En présence d'acide fort, elles sont Oprotonées ce qui permet une substitution électrophile du cycle aromatique avec production de
quinoléines.
Schéma. **
Mécanisme réactionnel
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1 [30].
Schéma. **
Exemple 2 [30].
52
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Schéma. **
VI.4.1.2. Synthèse de Conrad–Limpach–Knorr
Dans cette réaction, un (β-cétoester peut remplacer une 1,3-dicétone. Selon les conditions de
la réaction, les produits formés sont différents. A 25 °C, un p-arylaminoacrylate est le résultat
de la condensation. II est cyclisé en 4-quinolone. C'est la synthèse de Conrad-Limpach.
Au-dessus de 100 °C, un β-cétoanilide est formé, de préférence a I'acrylate, et la cyclisation
conduit a une 2-quinolone. Elle nécessite un milieu acide fort. C'est la synthese de Knorr.
Schéma. **
Mécanisme de la réaction
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1
53
Cours de Chimie Hétérocyclique
2014/2015
Schéma. **
Exemple 1 [30].
Schéma. **
VI.4.2. Synthèse à partir d'arylamines et de composés carbonyles α,β-insaturés
Deux méthodes de synthèse des quinoléines utilisent les réactions entre une arylamine
primaire et des aldéhydes ou des cétones α,β-insaturés : la synthèse de Skraup et celle de
Doebner et von Miller diffèrent par l’emploi d’croléine synthétisée in siti, pour la premiaire,
et de cétones ou aldéhydes α,β-insatures pour la seconde.
VI.4.2.1. Synthèse de SKRAUP
La synthèse de Skraup est une réaction chimique utilisée pour créer des quinoléines. Elle tient
son nom du chimiste tchèque Zdenko Hans Skraup (1850-1910) qui l'a découverte en 1880.
De l'aniline réagit avec du glycérol en présence d'acide sulfurique et d'un agent oxydant
comme le nitrobenzène; un chauffage à 100°C est nécessaire
Schéma. **
Dans cet exemple, le nitrobenzène est employé à la fois comme solvant et agent oxydant. Du
sulfate ferreux peut être ajouté afin de réduire la violence de la réaction5. L'arsenic ou le pchloranile peuvent être employés à la place du nitrobenzène.
Mécanisme réactionnel
54
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Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1 [30].
Schéma. **
Exemple 2 [30].
Schéma. **
VI.4.2.2. Synthèse de Skraup-Doebner-Von Miller
Dans le cas de la réaction de Doebner et Von Miller, les aldéhydes ou cétones α,β-insaturés
sont directement mis en réaction avec I'aniline ou ses derivés compatibles avec les conditions
de la réaction: milieu acide chlorhydrique et chlorure de zinc, éthanol a I'ébullition.
Schéma.**
55
Cours de Chimie Hétérocyclique
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Mécanisme réactionnel
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Schéma.**
Exemple 2
Schéma. **
VI.4.3. Synthèse à partir d’ortho-acylarylamines et de composés carbonylés.
VI.4.3.1.Synthèse de Friedländer
La réaction de l’α-aminobenzaldhyde avec l'acétaldéhyde en présence d’une base (hydroxyde
de sodium) conduit aux dérivés de la quinoléine.
Schéma. **
Mécanisme de la réaction [30].
56
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Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1 [30].
Schéma. **
Exemple 2 [30].
Schéma. **
VI.4.3.2.Synthèse de Pfitzinger
Pfitzinger synthesis for quinolines involves reaction between isatin (N-C-C-C) and carbon
nucleophile (C-C) in the presence of a base.
Schéma. **
Mécanisme de la réaction
57
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Schéma. **
Exemple d’application
Synthèse de Halberkann: C’est la synthèse des dérivés 2-hydroxy-quinoline-4-carboxyliques à
partir des N-acyl isatins par extension du cycle. (La cyclisation intramoléculaire aux dérivés
acide)
Schéma. **
VI.4.4. Réaction de Vilsmeier-Haack
VI.4.4.1. Synthèse de Meth Cohn
La synthèse de Meth Cohn des dérivés 2-chloro-quinoléines est réalisée par conversion des
acyanilides 1 dans les conditions de la réaction de Wilsmeir (POCl3, DMF, reflux) [30].
Schéma. **
Mécanisme réactionnel
58
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Quelques exemples d’application
Exemple 1 [30].
Schéma. **
Exemple 2 [30].
Schéma. **
VI.4.6. Synthèse multicomposants
VI.4.6.1. Synthèse de Doebner
Three-component coupling of an aniline, pyruvic acid, and an aldehyde to provide a
quinoline-4-carboxylic acid.
59
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Schéma. **
Mécanisme réactionnel
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1 [30].
Schéma. **
Exemple 2 [30].
60
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Cours de Chimie Hétérocyclique
Schéma. **
61
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VII. ISOQUINOLEINE ET DÉRIVÉS
VII.1. Introduction
L'isoquinoléine est un composé organique aromatique hétérocyclique de formule chimique
C9H7N. C'est un analogue de la quinoléine, pour lequel l'atome d'azote est en position 2
(figure **).
Figure. **
Schéma. **
VII.2. Nomenclature :
VII.3. Réactivité
Schéma. **
Schéma. **
VII.4. 1. Méthodes de synthèse
VII.4.1.1. Méthodes classiques
VII.4.1.2.Synthèse de Pomeranz–Fristsch
Schéma. Schéma générale de la réaction de Pomeranz–Fristsch
62
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Mécanisme réactionnel
Schéma. **
Quelques exemples d’application
Exemple 1
Schéma. **
Exemple 2
Schéma. **
VII.4.1.2. Réaction de cyclisation de Bischler-Napieralski (et modification de Pictet-Grams)
Dihydroisoquinolines from β-phenethylamides using phosphorus oxychloride.
Schéma. Schéma générale de la réaction de Bischler-Napieralski
Mécanisme réactionnel
63
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Schéma. **
Exemples d’application
Exemple 1
Schéma. **
Exemple 2
Schéma. **
VII.4.2. Nouvelles méthodes
VII.4.2. Réaction de Pictet-Spengler
Tetrahydroisoquinolines from condensation of β-arylethylamines and carbonyl compounds
followed by cyclization.
64
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Schéma. **
Mécanisme de la réaction
Schéma. **
Exemple d’application
Schéma. **
VII.4.3. Réaction de condensation de Dieckman
VII.4.4. Réaction de Pictet–Gams
The isoquinoline framework is derived from the corresponding acyl derivatives of β-hydroxyβ-phenylethylamines. Upon exposure to a dehydrating agent such as phosphorus pentaoxide,
or phosphorus oxychloride, under reflux conditions and in an inert solvent such as decalin,
isoquinoline frameworks are formed.
Schéma. **
Mécanisme réactionnel
65
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Schéma. **
Exemple d’application
Schéma. **
66
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VIII. PURINES ET PYRIMIDINES
VIII.1. Les bases azotées (les purines et les pyrimidines).
Les bases azotées des acides nucléiques appartiennent à deux classes de molécules selon le
noyau aromatiques qui en constitue le squelette.
Le noyau pyrimidine est le plus simple : C’est un noyau azotés, hétérocyclique, aromatique à
six atomes, quatre carbones et deux azotes; les deux azotes en position méta (1,3-diazine).
Dans un sens plus large, ses dérivés à bases pyrimidiques sont aussi appelés pyrimidines. Ils
se retrouvent notamment dans les bases azotées constituant les molécules d'ADN et d'ARN :
cytosine, uracile et thymine.
Figure. **
Le noyau purine est constitué de deux noyaux hétérocycliques accolés, un de six atomes et
l’autre de cinq atomes (un cycle pyrimidine fusionné à un cycle imidazole). C'est l'hétérocycle
azoté le plus répandu dans la nature. Deux des bases azotées des acides nucléiques sont des
purines: l'adénine et la guanine. Dans l'ADN, ces bases forment des liaisons hydrogène avec
des pyrimidines complémentaires, la thymine et la cytosine.
Figure. **
67
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Autres dérivées puriniques.
Figure. Exemples d’alcaloïdes dérivés de la purine.
Les noms courants des différentes bases n'ont aucun lien avec la nomenclature classique de la
chimie organique, certains font référence à leurs conditions de découverte (thymine : thymus
de veau).
Les différentes bases rencontrées dans les acides nucléiques en dérivent selon les substituants
que portent les atomes de ces noyaux. De nombreux médicament appartiennent aussi à ces
deux classes de bases azotées.
VIII.2. Produits Naturels
Figure. **
Exemples d’intérêt pharmaceutique
In addition, Des analogues de nucleosides et nucleotides sont utilises en chimie therapeutique.
have been developed as antiviral agents [18]. Idoxuridine, 20, is used in the treatment of
herpes infections of 19.3 Relevant Natural/Biological Compounds j1689 the eye;AZT(21) is
the most widely used anti-AIDS drug; stavudine, 22, is effective in the treatment of HIV
infections and AIDS, and lamivudine, 23, is used to treat both hepatitis B and AIDS.
68
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Figure. **
VIII.3. Totomérisation
Tautomérisation: Migration d'un atome d’H accompagnée d'un changement de localisation
d'une double liaison
Les tautomères sont des isomères liés par modification des positions de fixation d'un seul
atome d'hydrogène et une seule double liaison, dans un système à trois atome, comme les
tautomères céto-énol et d'une cétone.
La résonance entre de nombreux atomes délocalise les électrons π des doubles liaisons avec
les conséquences suivantes:
1. La molécule est fortement stabilisée dans une configuration plane.
2. La molécule existe sous différentes formes tautomères.
VIII.3.1. Totomérisation des bases Puriques
Exemples :
1. Tautomérisation de la cytosine
Figure. **
2. Tautomérisation de la thymine
Figure. **
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3. Tautomérisation de l’uracil
Figure. **
VIII.3.2. Tautomérisation des bases Pyrimidiques
Several that must be considered for guanine itself, but not for guanine incorporated into a
nucleic acid, also can be drawn
1. Tautomérisation du guanine
Figure. **
2. Tautomérisation de l’adénine
Figure. **
70
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VIII.4. Analogues synthétiques
Des analogues des bases nucléiques sont utilisés :
Comme molécules de marquage en biologie moléculaire: 5-bromouracile sur lequel peuvent
être greffés des molécules marqueurs.
Comme agents thérapeutiques, agissant en compétition avec les bases naturelles, ils bloquent
la multiplication des bactéries, la mitose:
Antitumoraux: ce sont les dérivés fluorés (5-fluorouracile), thiols (6-thiopurine) ou encore aza
(N remplace un C : 8-azaguanine) qui sont utilisés.
Un antiviral classique (acyclovir) est un dérivé de la guanine :(2-hydroxyéthoxyl)9méthylguanine.
VIII.4.1. Méthodes de synthèse des pyrimidines
Les pyrimidines peuvent être obtenues synthétiquement par réaction entre un dérivé βdicarbonylé (ex. : β-dicétone) et une amidine (ou un composé similaire tel l'urée, la thiourée
ou la guanidine) à l'aide de catalyse acide ou basique si les combinaisons de nucléophileélectrophile ne sont pas assez réactives. Certaines de ces combinaisons peuvent conduire à la
formation de pyrimidones, analogues des pyridones
VIII.4.1.1. Réaction de Biginelli
Acid‐catalyzed, reaction between an aldehyde, a,ß‐ketoester and urea constitutes a rapid and
facile synthesis of tetrahydropyrimidones.
Schéma. **
Exemples d’application
71
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2014/2015
Schéma. **
VIII.4.1.2. Synthèse de Pinner
From 1,3-dicarbonyl compounds and amidines If an amidine is combined with the
1,3‐diketone we get pyrimidine.
Schéma. **
VIII.4.1.3. Instead of amidines, pyrimidines are obtained also by using guanidine, urea and
thiourea.
Schéma. **
Example: Synthèse de trimethoprim (bacteriostatic antibiotic).
72
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Schéma. **
VIII.4.2. Méthodes de synthèse des purines
VIII.4.2.1. Synthèse de Fischer des dérivés dihydroxyuracils.
Schéma. **
VIII.4.2.2. Synthèse de Boarland et McOmie des 5-aminopyrimidines.
Schéma. **
VIII.4.2.3.
Schéma. **
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Les nucléosides et nucléotides
Les acides nucleiques jouent un role fondamental en biochimie. Ce sont les constituants de
l’ADN (acide desoxyribonucleique) et de l’ARN (acide ribonucleique). Ils sont soit les
detenteurs de l’information genetique, soit les intermediaires permettant la diffusion de ces
informations.
Les nucléosides : produits naturels constitues d’une base purique ou pyrimidique liee à un
pentose, le β-D-ribose (dans les ARN) ou le β-2-désoxyribose (dans l’ADN).
Figure. **
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IX. HETEROCYCLES A PLUSIEURS CYCLES
ACCOLEES
Indigo
L’indigo est l’un des plus anciens pigments (colorant) connus; il reste aujourd’hui très
employé, la mode des jeans lui ayant donné une nouvelle jeunesse. Il existe deux sortes
d’indigo : l’indigo naturel, extrait de l’indigotier, plante tinctoriale cultivée depuis l’Égypte
ancienne (il a été identifié sur des bandelettes de momie), et l’indigo de synthèse, crée par le
chimiste Baeyer en 1890.
L’indigo naturel est obtenu par macération des feuilles de plusieurs espèces d’indigotier. Dès
1897, l’indigo est synthétisé industriellement par une société allemande, BASF. Le prix de
revient du produit de synthèse est tellement bas qu’il va ruiner les filières de production
naturelle.
Aujourd’hui, la société BASF reste le principal fabricant d’indigo, avec environ 17 000 tonnes
par an: de quoi teindre 800 millions de paires de jeans…
Méthode de synthèse
Synthèse de BASF (Méthode industrielle)
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2014/2015
Schéma. **
Synthèse de Baeyer–Drewson
La synthèse de Baeyer-Drewsen de l'indigo est une méthode de synthèse de l'indigo à partir
du 2-nitrobenzaldéhyde et de l'acétone, publiée en 1882 par Adolf von Baeyer et Viggo
Drewsen.
Schéma. **
C'est une réaction de type crotonisation (ou condensation aldolique).
Mécanisme de la réaction
Schéma. **
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LES ALCALOÏDES
NOTIONS SUR LES ALCALOÏDES:
Les alcaloïdes sont des substances organiques azotées, d’origine naturelle, et ayant un
caractère basique plus ou moins affirmé.
1.2 SOURCES BIOLOGIQUES DES ALCALOÏDES.
Les alcaloïdes, entant dans la définition de Hesse (vide supra), sont retrouvés dans plusieurs
organismes vivants. Bien que la majorité proviennent des plantes (8,7 % des phanérogames2,
dicotylédones3), on peut retrouver les alcaloïdes aussi dans :
1- des champignons (e.g. ergine, de l’ergot du seigle);
2- des mousses (e.g. lycopodine, de Lycopodium complanatum);
3- des bactéries (e.g. pyocyanine, de Pseudomonas aeruginosa);
4- et des animaux supérieurs (e.g. adrénaline, castoramine du musc).
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RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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[33].
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