informations complémentaires

Stage proposé par Abdel Ghoumari
Qualité : MCU, HDR
Université Paris-sud 11
Nom et adresse du Laboratoire : UMR788 Inserm-Université Paris Sud 11,
80 rue du Général Leclerc
94276, Kremlin-Bicêtre
Téléphone : 01 49 59 18 97/15
Mail : [email protected]
Directeur du Laboratoire : Dr. Michael Schumacher
Titre : Les stéroïdes contraceptifs: une cible thérapeutique pour la réparation de la myéline
Projet de stage :
Bien que les risques et les avantages des stéroïdes contraceptifs aient été bien étudiés, leur impact
sur le système nerveux central (SNC), en particulier sur la capacité de régénération, du cerveau
adulte de sexe féminin demeure inexploré. Un des domaines de neurodégénérescence où l’efficacité
des traitements reste limitée est la sclérose en plaques, maladie démyélinisante, causée par la mort
des oligodendrocytes et la destruction des gaines de myéline. Une autre alternative thérapeutique,
suscitant un intérêt majeure, est de renforcer la capacité endogène du cerveau à réparer la myéline.
Basé sur des résultats préliminaires encourageants sur la remyélinisation induite par la progestérone
et son analogue synthétique la nestorone (Hussain R., et al 2011), nous proposons d’utiliser, comme
dans le cas d’une contraception féminine, la combinaison du nestorone à des estrogènes dans nos
modèles in vitro et in vivo de démyélinisation/remyélinisation. La lysolécithine sera utilisée pour
démyéliniser les coupes de cervelets de souris en culture organotypique et la moelle épinière des
souris sauvages et transgéniques. Les rôles des récepteurs nucléaires de la progestérone (PR) et
celui de l’estradiol (ER) seront aussi étudiés en utilisant des souris KO totaux pour ces deux
récepteurs. En parallèle, le rôle du récepteur de la progestérone cérébral dans la structure fine des
axones et de leurs gaines de myéline sera étudié en utilisant des souris PR Nes/Cre, chez lesquelles le
PR est sélectivement inactivé dans les cellules neurales. Ainsi, le concept de la combinaison des
stéroïdes, utilisée en contraception féminine, pourrait avoir un potentiel thérapeutique dans la
réparation de la myéline chez les femmes atteintes de sclérose en plaques.
Techniques mises en œuvre par le stagiaire :
- entretiens des animaux de type sauvages et de type transgéniques ;
- expériences de chirurgie (injection, stéréotaxie, perfusion,…) sur la souris
- cultures organotypiques ;
- études de la prolifération et de la différenciation cellulaire ;
- analyses immunocytochimiques, western blot, utilisation de la microscopie à fluorescence, confocale
et électronique ;
- étude du métabolisme des hormones stéroïdes (Chromatographie, HPLC…)
Publications du responsable de stage au cours des 5 dernières années :
1- Hussain R, Ghoumari AM, Bielecki B, Steibe J, Boehm N, Liere P, Macklin WB, Kumar
N, Habert R, Mhaouty-Kodja S, Tronche F, Sitruk-Ware R, Schumacher M and Ghandour S.
The neural androgen receptor: a therapeutic target for myelin repair in chronic demyelination.
Brain, sous presse.
2- Schumacher M, Hussain R, Gago N, Oudinet JP, Mattern C, Ghoumari AM . Progesterone
synthesis in the nervous system: implications for myelination and myelin repair.
Front Neurosci. 2012; 6:10.
3-Hussain R, El-Etr M, Gaci O, Rakotomamonjy J, Macklin WB, Kumar N, Sitruk-Ware R,
Schumacher M, Ghoumari AM. Progesterone and Nestorone facilitate axon remyelination: a
role for progesterone receptors. Endocrinology. 2011; 152:3820-31.
4- Rakotomamonjy J, Levenes C, Baulieu EE, Schumacher M, Ghoumari AM. Novel
protective effect of mifepristone on detrimental GABAA receptor activity to immature
Purkinje neurons. FASEB J. 2011; 25:3999-4010
5- Schumacher M, Guennoun R, Ghoumari AM, Massaad C, Robert F, El-Etr M, Akwa Y,
Rajkowski K, Baulieu EE.Novel perspectives for progesterone in hormone replacement
therapy, with special reference to the nervous system. Endocr Rev. 2007 Jun;28(4):387-439.
Epub 2007; 28:387-439. Review.