PROCESSUS D`EVALUATION DES PROJETS DE THESE

Année 2015-2016 - Demande d’allocation doctorale
ED Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (SSBCV) n°549
1. Informations administratives :
Nom de l’encadrant responsable de la thèse : Denis MULLEMAN
Unité : CNRS UMR 7292
Equipe : PATCH (Pharmacologie des Anticorps Thérapeutiques Chez l’Homme)
Email de l’encadrant : [email protected]
Co-encadrant éventuel : David TERNANT
2. Titre de la thèse : Rôle de l’inflammation sur la réponse thérapeutique aux anticorps
monoclonaux dans la polyarthrite rhumatoïde : analyse par modélisation
3. Résumé en anglais :
Rationnel
Le « Quantitative Systems Pharmacology » est une approche mathématique permettant
d’étudier l'effet des médicaments d'une manière quantitative et dynamique. A partir de
données hétérogènes in vivo, préclinique, ex vivo ou cliniques, elle permet d’étudier les
mécanismes physiopathologiques d’une maladie donnée de comprendre les mécanismes
d'action des médicaments, qu’ils soient moléculaire, cellulaires ou à l’échelle de l’organisme.
Elle aide à quantifier les facteurs qui peuvent améliorer, ou qui compromettent, la réponse
thérapeutique. Le «Quantitative Systems Pharmacology » peut donc contribuer à la médecine
de précision grâce à une approche analytique et grâce à la simulation, de fournir une base
pour la conception d'ajustement posologique, en fonction des caractéristiques de chaque
patient.
Les médiateurs de l'inflammation, qui constitue l’«inflammome», sont des cibles de différents
anticorps monoclonaux utilisés dans les maladies immuno-inflammatoires. L'inflammation, à
travers ses composants micro et macroscopiques, sont susceptibles de moduler la réponse aux
anticorps monoclonaux qui sont utilisés dans ce contexte. Une analyse de la relation doseréponse, basée sur la modélisation mathématique de la relation dose-concentration
(pharmacocinétique) et de la relation concentration-réponse (pharmacocinétiquespharmacodynamiques ou PK-PD), permet de déchiffrer et quantifier les interactions entre les
composantes de l’inflammation et la réponse aux anticorps monoclonaux. Construire un
système multi-échelle physiopathologique (« Systems Biology »), en combinaison avec un
modèle pharmacocinétique et PK-PD, le « Quantitative Systems Pharmacology » pourrait
aider à comprendre les mécanismes d'action des anticorps monoclonaux dans les maladies
immuno-inflammatoires.
Résultats précédents
1) La concentration d'adalimumab mesurées après l'initiation du traitement dans la
polyarthrite rhumatoïde sont prédictifs de l'apparition d'anticorps anti-drogue et des résultats
cliniques (Pouw M, Ternant D, manuscrit).
2) Dans la polyarthrite rhumatoïde, les patients recevant l'adalimumab, un anticorps
monoclonal anti-TNF, la concentration cible d'adalimumab pour atteindre une faible
d'activité de la maladie, dépend de l'activité de la maladie évaluée avant le traitement
(Ducourau E, Annals Rheum Diseases, 2014).
3) Le rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20, diminue le nombre de lymphocytes T
CD4 + circulant dans la polyarthrite rhumatoïde, en relation avec la réponse clinique (Mélet J,
Arthritis & Rheumatol, 2013). Ce phénomène a également été observé après des cycles
répétés (M Lavielle, manuscrit) suggérant que la sensibilité de cette sous-population de
cellules T au rituximab pourrait être un marqueur cellulaire pertinent de l'efficacité de ce
traitement.
Plan de travail
La thèse sera constituée des travaux suivants:
1) Modélisation de la relation entre les concentrations de l'adalimumab et détection
d'anticorps anti adalimumab (Coll, Sanquin, Amsterdam). Grâce à une analyse
pharmacocinétique et PK-PD, un modèle prédictif de détection ADA permettra de définir la
concentration seuil à l’echelon individuel de la concentration de l'adalimumab à l'initiation du
traitement, qui soit prédictive de la détection de l'ADA et de la réponse au traitement
(marqueurs de l'inflammation et activité clinique de la maladie).
2) Modélisation des relations entre les biomarqueurs de la réponse à l'adalimumab dans la
polyarthrite rhumatoïde (coll, Inserm U966, Tours, E et de l'Inserm U905 Piver Rouen T
Lequerré). Une relation entre la concentration d'adalimumab et d'activité de la maladie existe.
Des marqueurs candidats (cellulaire, transcriptomiques, protéines de l'inflammation) seront
testées dans le modèle afin de prédire la réponse clinique et ajuster la posologie.
3) Modélisation de l'effet du rituximab sur les sous-populations lymphocytaires dans la
polyarthrite rhumatoïde (collaboration équipe 1B CNRS 7292, G Thibault, Tours et le CNRS
5535, M Hahne, Montpellier). Etant donné les relations temporelles entre les cellules B, les
cellules T CD4 + et activité de la maladie, nous faisons l’hypothèse que le système
correspond à un palindrome. Un système quantitatif visera à définir un dosage individuel
prévu dans ce cadre.