Cours du 11-03 - Ronéos master M1 santé d`immunologie

Master Immunologie
Cours du 11/03/08
Aymeric Becq
Nicolas de Chanaud
Déficits Immunitaires Héréditaires
Plan (à titre indicatif):
Introduction
I.
Immunitée adaptative, le développement lymphocytaire
a. SCID avec absence de LT et NK
i. Forme récessive liée à l’X
ii. Forme autosomique récessive
b. SCID avec absence de LB et LT
c. Défaut de commutation isotypique
II.
Immunitée anti-infectieuse
III.
Conséquence sur l’auto-immunité
a. Défaut de sélection négative :
b. Défaut contrôle de la vie et de la mort des Lb et Lt.
Introduction:
Les déficits immunitaire héréditaires sont des maladies que l’on rencontre chez
l’homme (mais aussi chez certains animaux) avec une faible fréquence de l’ordre de 150
cas sur 800.000 naissances. Ces maladies ne sont donc pas un problème médical majeur
(en termes de santé public bien sur).
Chacune de ces maladies est un modèle qui nous permet d’étudier le système
immunitaire.
En effet, pour la grande majorité d’entres elles, il s’agit d’une mutation génique (maladie
héréditaire monogénique de type mendélienne). On peut donc analyser la fonction de la
protéine (codée par ce gène) qui est ici déficiente.
Aujourd’hui, on connait environ 150 de ces maladies (ce qui fait autant de modèles à
étudier). Un gène muté peut être associé à 130 d’entre elles minimum ce qui permet de
déduire la physiopathologie de la maladie et, par voie de conséquence, la physiologie
normale (soit : à quoi sert la protéine ?).
Ces anomalies touchent tous les aspects de l’immunité: l’immunité innée et adaptative, le
développement, la différenciation des différentes cellules qui interviennent dans la
réponse immunitaire, les fonctions effectrices des 2 types d’immunités, la régulation de la
réponse immunitaire.
Ces maladies sont aussi une manière d’étudier chez l’homme quels sont les effecteurs de
l’immunité infectieuse.
On peut associer une mutation, à une susceptibilité des patients face à tel ou tel type de
micro-organisme et en déduire quel a pu être le rôle de la protéine, dans un type
d’immunité, face à un type de micro-organisme donné.
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Parmi les conséquences possibles de ces maladies on compte le développement de
maladies auto immunes qui sont des modèles particuliers et rares. Ces dernières sont une
manière d’étudier les systèmes de contrôle des réponses auto réactives.
I. Immunité adaptative: le développement lymphocytaire.
On aborde ici des pathologies très rares (10 naissances par an en France) qui sont
les Déficits immunitaires combinés sévères (SCID).
Pour cela nous disposons d’un modèle naturel (non provoqué) chez la souris appelée
souris SCID.
Ces maladies fournissent des informations sur le développement lymphocytaire,
notamment des lymphocytes T (LT).
Ces maladies sont un défaut complet de différenciation des LT en raison d’une anomalie
génétique héréditaire intrinsèque de l’hématopoïèse (lymphopoïèse ici).
Les enfants naissent sans LT (sans organes lymphoïdes périphériques), il n’y a ni LT ni
précurseurs de LT dans le thymus. C’est une anomalie propre à la lignée des LT et non
une conséquence de l’environnement où ces derniers se différencient.
Une quinzaine de mutations géniques différentes ont été dénombrées à ce jour, qui sont
responsables de la maladie. Les protéines codées par ces gènes jouent donc un rôle dans
la différenciation des LT.
Ces maladies sont classées en fonction du type de défaut de différenciation
lymphocytaire.
-Dans quelques cas il y existe un défaut de développement des LT unique c’est à
dire sans autre anomalie associée.
-On peut être en présence d’un défaut de développement des LT et LB (les autres
lignées sont épargnées). Le gène muté codé pour une protéine joue un rôle dans le
développement des LT et des LB.
- Il peut également y avoir un défaut de développement des LT et des cellules NK
(Natural Killer).
- Enfin, exceptionnellement, il peut exister un défaut de la lymphopoïèse
(lymphocytes T, B, et NK) et de la myélopoïèse (PNN: polynucléaires neutrophiles).
Auquel cas, il s’agit d’une maladie encore plus sévère puisqu’elle touche l’immunité
adaptative et innée.
L’apparition de l’immunité adaptative date d’il y a 450 millions d’années. Cette
immunité est absente chez les insectes notamment (toute espèce étant d’apparition plus
ancienne que 450 MA). Ces derniers n’ont donc pas de déficit immunitaire.
En revanche, l’homme qui nait avec ce type de déficit : sans LT, par exemple, décède-en
l’absence de traitement- de toutes sortes de maladies infectieuses provoquées par des
germes pathogènes (touchant aussi des sujets normaux) ou par des germes opportunistes
(non pathogènes pour un sujet normal) en l’espace de quelques mois. L’espérance de vie
est donc très réduite.
L’immunité adaptative (LT…) est donc essentielle pour la longévité chez l’homme.
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Cela explique partiellement la longévité limitée de toutes les espèces vivantes dépourvues
d’immunité adaptative (sauf exceptions, notamment dans le monde végétal).
Deux exemples de SCID seront étudiés à présent:
a. SCID avec absence de LT et NK (3éme catégorie):
Deux types de transmissions génétiques sont à distinguer:
i. Forme récessive liée à l’X (la plus fréquente):
On a pu localiser la région du chromosome X où se trouve le gène muté.
Le gène codant pour la chaîne gamma du récepteur de l’Interleukine2 (IL2) a été
découvert plus tard dans la même région que celle où se trouve le gène muté cité cidessus.
Dés lors, il est possible de supposer que ce gène codant pour la chaine gamma est muté
dans la maladie puisqu’il se situe à proximité du gène qui muté provoque la maladie.
Ce raisonnement est pourtant immunologiquement faux, à l’époque, car l’IL2 n’est pas
impliqué dans le développement des LT.
Des recherches ont plus tard prouvé que ce gène est effectivement muté chez les
malades. Cela parait pourtant incohérent.
L’hypothèse suivante fut alors formulée: cette chaine gamma doit avoir d’autres
fonctions qui expliqueraient le trouble de développement des LT observé.
On a progressivement montré que la chaine gamma est associée à 6 récepteurs de
cytokine. Elle joue donc un rôle majeur dans la signalisation pour un grand nombre de
cytokines (IL 2,4,7,9,15,21).
On l’a appelée la chaine gamma commune: gamma c
Par la suite, il s’est agit de savoir quel(s) récepteur(s) joue(nt) un rôle dans le
développement des LT et NK. On savait simplement que ce n’était pas le cas pour l’IL2.
On a démontré que les enfants atteints d’un SCID avec absence de LT (1ère catégorie)
étaient porteurs d’une mutation d’un gène codant pour la chaine alpha du récepteur de IL
7. Cette cytokine joue donc un rôle majeur dans le développement des LT car sa
déficience entraine un défaut complet de développement des LT. L’IL 7 transmet via son
récepteur, des signaux de survie et de prolifération aux précurseurs de LT au stade de
double négatif, c’est à dire avant le réarrangement des gènes codant pour le TCR, durant
la phase de prolifération.
La chaine gamma c du récepteur de IL15 est nécessaire au développement des NK.
Ainsi il est devenu possible de cerner, (en 20 ans!), en observant les malades, le rôle les
différentes cytokines dans le développement lymphocytaire.
ii. Forme autosomique récessive:
Le gène muté ici, provoque exactement la même maladie. Il code pour la kinase JAK3.
JAK3 est capable de phosphoryler des tyrosines. Cette kinase s’associe au domaine
intracellulaire de la chaine gamma c (normale ici!) du récepteur de l’IL7.
Quand IL7 interagit avec son récepteur, cela active JAK3 qui phosphoryle ses propres
résidus tyrosine ainsi que ceux sur gamma c, ce qui permet le recrutement d’autres
protéines, les protéines STAT.
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Ces facteurs de transmission se dimérisent et migrent dans le noyau pour activer la
transcription d’un certain nombre de gènes.
Quand JAK3 est absente, la signalisation est bloquée (même si le récepteur est normal).
Schéma 1:
IL-7
α
γc
R à IL-7
JAK3
STAT
Exemple:
Nous allons étudier à présent, un cas particulier car, très rare.
Schéma 2:
mère
Oncle
décédé
père
fils
L’oncle maternel de l’enfant auquel nous nous intéressons est mort d’un SCID après 1 an
de vie. La chaine gamma c étant mutée chez cet oncle, il y avait une absence de LT et
NK.
L’enfant quand à lui, présente des infections modérées à un an de vie. En étudiant ses
globules blancs, on s’est aperçus qu’il possède des LT (50% par rapport à la normale)
mais pas de NK. Il n’a donc pas la même maladie que son oncle.
Sa mère est conductrice (1 allèle muté) de sorte qu’il a hérité de la mutation gamma c…
mais comment expliquer qu’il possède des LT??
D’aucuns pourraient penser que ces LT appartiennent à sa mère (transfusion naturelle à
la naissance) et qu’ils persistent en absence de réaction immunitaire de l’enfant. Mais ce
n’est pas le cas comme l’ont prouvé des tests non détaillés ici.
En effet, on s’est s’aperçu que les LT de l’enfant expriment la chaine gamma c
normalement !!
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Remarque: attention!! Il a tout de même hérité de la mutation, donc toutes les autres
cellules de cet enfant portent cette mutation.
Explication: Il y a eu une mutation somatique qui a corrigée l’erreur à l’endroit même où
se situait la mutation germinale d’origine. Ce type d’évènement est bien sûr très rare. Les
LT de l’enfant sont donc issus du précurseur où la mutation somatique a eu lieu.
Schéma 3:
Dans la moelle osseuse de l’enfant, il y a des précurseurs de LT tous porteurs du
gène muté.
Puis dans l’un d’entre eux, l’évènement de mutation somatique survient. Cette cellule va
migrer vers le thymus (grâce à son récepteur normal) pour s’y diviser puis se différencier.
On s’intéresse alors à la diversité du répertoire des LT, c’est à dire combien de clones de
LT existent en tant que récepteurs T pour l’antigène.
Cela permettra de mesurer la capacité intrinsèque d’un précurseur de LT à générer un
répertoire (combien de cellules différentes?).
Tout dépend de la phase de prolifération qui précède le réarrangement et détermine le
nombre de clones qui ensuite vont se différencier par rapport à ces réarrangements.
On observe la diversité de la chaine Béta du TCR:
Parmi les clones de LT mémoires (pas de LT naïfs) analysés dans le sang de l’enfant, on
en recense 1000 différents (pour 100 000 normalement).
Il s’agit là d’une sous estimation car on n’étudie pas les organes lymphoïdes de l’enfant
(seulement son sang).
Cet enfant a donc 1% de la diversité de la chaîne Beta du TCR, générée par une seule
cellule.
C’est ce qui lui a permis de vivre plusieurs années et de survivre à plusieurs infections
(notamment une varicelle).
Une cellule est donc capable de générer 1% du répertoire complet (1000 clones différents
pour la chaine Bêta, sans prendre en compte, en ce cas, la combinatoire avec la chaine
Alpha du TCR).
On calcule que pour passer de 1 à 1000 cellules, il faut environ 10 divisions cellulaires
d’où la possibilité de déterminer que la phase de prolifération, qui dépend de l’IL7, est
considérable car les cellules se sont multipliées au moins dix fois.
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Il existe deux facteurs de sous estimation: seuls les LT du sang ont été étudiés, sans
compter que la majorité des thymocytes meurent au cours du développement thymique
(processus de sélection positif et négatif).
Ainsi, l’extraordinaire capacité de prolifération des précurseurs de LT, sous l’influence
de l’IL7 se retrouve mise en évidence. Une capacité de prolifération moins importante
toutefois chez les LB et NK.
Sur le plan médical, on peut dire que chez cet enfant, s’est produit une thérapie génique
naturelle spontanée: puisque, par chance, une anomalie génétique a été corrigée dans une
seule cellule ce qui a suffit à atténuer considérablement sa maladie. Cet enfant a vécu 6
ans avant que son système immunitaire ne fléchisse et que l’on soit obligé de le traiter par
greffe de moelle osseuse.
Ceci est à l’origine de la conception d’une thérapie génique pour cette maladie,
consistant à introduire le gène normal dans les précurseurs des LT à l’aide d’un vecteur.
Remarque: pourquoi existe t’il 100% de LT mémoire dans le sang de l’enfant?
La mutation somatique est survenue tôt dans le précurseur. Tous les LT générés par la
cellule (en 1 seule fois) sont naïfs par définition. Ils sont ensuite activés par stimulation
antigénique au fil du temps. Ils deviennent des LT mémoire. Les seuls survivants sont ces
LT mémoires en fin de compte, car il n’y a plus de production de LT naïfs (le précurseur
ayant épuisé sa capacité à donner naissance à de nouveaux LT).
b. SCID avec absence de LB et LT (2éme catégorie):
Le 1er modèle étudié est la souris SCID. Chez cette souris il y a absence de LT et de LB
ainsi qu’une radiosensibilité excessive, ce qui témoigne d’un défaut de réparation de
l’ADN.
A l’époque de l’étude, le développement des LT a été associé aux évènements de
réparation de l’ADN.
Il est devenu possible d’étudier le mécanisme propre au réarrangement des récepteurs T
et B de l’antigène qui provoque des cassures de l’ADN dans des régions très précises.
Ces cassures sont ensuite réparées.
L’étude de la souris a permis de découvrir une des protéines jouant un rôle dans la
réparation, la protéine DNAPK. Celle-ci favorise en effet, le réarrangement des gènes des
récepteurs T et B. Elle est déficiente chez la souris SCID. Elle n’intervient qu’après que
les cassures aient étés générées par les protéines Rag 1 et 2.
Il n’existe pas de modèle humain équivalent à cette souris SCID.
En revanche, il existe des patients qui présentent le même phénotype, à savoir l’absence
de LB et LT. Chez certains de ces patients, des mutations de Rag 1 et 2 (problème
d’initiation du réarrangement)ont pu être décelées, chez d’autres, des mutations des
protéines Artemis, DNA ligase 4, et Cernunnos.
Il existe donc 4 types de SCID chez l’homme avec absence de LT et LB.
DNAPK et Artemis interviennent précocement dans la réparation de l’ADN, DNA ligase
4 et Cernunnos sont capables de relier des extrémités d’ADN.
Nous venons d’avoir l’exemple de maladies géniques du développement des lymphocytes
T et B dues à l’anomalie d’une protéine. Pour les LT et LB, le même processus de
recombinaison VDJ est altéré par ce défaut de protéine.
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Remarque: pour rappel, cette voie de recombinaison s’appelle la voie NHEJ (non
homologous end joining) constituée des différentes protéines citées ci-dessus. On notera
qu’il existe un 2éme mode de réparation qui utilise les séquences homologues d’ADN.
c. Défaut de commutation isotypique:
Nous allons à présent nous concentrer sur un autre exemple de maladie qui concerne plus
particulièrement les LB.
Un évènement important du développement des réponses des LB (production des
Immunoglobulines: Ig), c’est la commutation isotypique des Ig.
Le gène initial (codant pour la chaine lourde de l’Ig) sur lequel le réarrangement VDJ
s’effectue permet la fabrication d’IgM.
Ensuite, dans les centres germinatifs au sein des organes lymphoïdes secondaires, des
réarrangements somatiques de l’ADN permettent aux LB de produire des IgA, IgE, IgG.
C’est une maturation de la réponse Ac car elle permet de diversifier les fonctions
biologiques des Ig.
Ce processus intervient au cours d’une réponse immunitaire.
En parallèle des réarrangements des gènes des Ig (commutation isotypique) ont lieu des
mutations somatiques qui touchent uniquement la partie variable des Ig, modifiant la
séquence des acides aminés. Parfois, par chance, ces mutations augmentent l’affinité de
l’Ig pour son antigène. L’Ig est donc plus efficace. Les LB qui produisent ces Ac vont
êtres sélectionnés.
Il existe un ensemble de maladies chez l’homme qui se caractérise par un défaut de
commutation isotypique des Ig.
Ces patients ont des LB qui sont capables de produire des IgM (qui font éventuellement
fonction d’anticorps), en revanche, leurs LB ne peuvent produire ni d’IgG, ni d’IgE, ni
d’IgA. En général, ces patients ont un excès d’IgM dans le sang : de ce fait, on appelle
ces maladies syndrome hyper IgM.
Ce syndrome est phénotypiquement homogène (défaut d’IgG-A-E), mais si on l’étudie
dans le détail, il est en réalité très hétérogène.
L’étude de ce syndrome a permis de mieux comprendre comment s’effectue la
commutation isotypique.
1ère catégorie de maladie due à un défaut de commutation isotypique:
Cette maladie a un mode de transmission récessif lié à l’X (garçons atteints).
On se demande s’il est possible de faire produire in vitro des Ig G, A et E par les LB du
patient, en présence de LT normaux d’un autre individu.
La capacité des LB du patient à commuter et produire les IgG, A et E est normale…
Il ne s’agit donc pas d’une anomalie intrinsèque des LB. Ces derniers ne reçoivent pas de
signal des LT… la commutation isotypique ne se produit donc pas chez ces patients.
On est confronté à une anomalie des LT.
La molécule qui est déficiente dans les LT et qui est responsable de la commutation
isotypique est le CD40 ligand. Les LT, après leur activation expriment à leur surface,
sous forme triédrique, la molécule CD40 ligand (famille du TNF récepteur). L’interaction
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entre CD40 ligand situé à la surface des LT et CD40 situé à la surface des LB permet de
transmettre des signaux dans le LB. Ces signaux vont induire, dans le noyau des LB, des
modifications somatiques et le changement des chaines lourdes des Ig.
En fonction du type de cytokine qui active le LB les sites d’ADN visés ne seront pas les
mêmes et donc le LB ne produira pas les mêmes Ig : soit A E ou G.
2éme catégorie de maladie due à un défaut de commutation isotypique:
Le mode de transmission est autosomique récessif.
L’expérience effectuée ci dessus (LB du malade in vitro avec des LT normaux) démontre
dans la plupart des cas qu’il ne s’agit pas d’un défaut de coopération entre LB et LT, mais
d’un défaut intrinsèque des LB. L’hétérogénéité de la maladie est également importante,
on étudiera donc un exemple particulier.
Des études génétiques ont démontré qu’une partie des malades avaient des mutations
d’un gène codant pour la protéine AID (Activation Induced Deaminase) exprimée
transitoirement par les LB activés dans les centres germinatifs.
Elle a pour fonction de déaminer (enlever des NH2) les cytidines de l’ADN. Ces cytidines
sont ainsi transformées en Uridine (qui normalement n’existent que dans l’ARN).
Ces anomalies sont repérées et les uridines sont excisées, provoquant ainsi des cassures
dans l’ADN.
Ceci se passe dans des régions très précises du locus des gènes d’Ig, les régions S
(Switch=commutation), situées en amont (en 5’) des éléments p, gamma1-2-3 et 4,
Talpha 1 et 2 codant pour les chaines lourdes des Ig. Ces régions, très riches en cytidines
sont ciblées, pour des raisons que l’on ne comprend pas, par la protéine AID.
AID provoque des cassures dans ces régions, permettant la commutation isotypique,
rendant donc cette protéine essentielle pour ce processus.
AID agit aussi sur les régions variables, provoquant par des cassures, la génération de
mutations somatiques qui peuvent, de manière aléatoire, augmenter l’affinité de l’Ig pour
l’antigène.
Chez les patients, AID est déficiente. La commutation isotypique n’a pas lieu.
Résumé:
- Anomalie de communication entre LB et LT: CD40 ligand des LT déficient.
- Anomalie intrinsèque des LB: AID déficiente.
Conséquence: pas de commutation isotypique. Les patients sont atteints d’un
syndrome hyper-IgM.
II. Immunité anti infectieuse:
Les anticorps ont une action anti infectieuse hors des cellules, ils ne sont pas
capables d’agir dans les cellules et n’y ont guère de rôle contre les agents infectieux. En
revanche, hors des cellules, leur interaction avec les antigènes facilite leur phagocytose
par les cellules de l’immunité innée (PNN, macrophages…).
Les patients atteints d’une maladie avec un défaut de commutation isotypique des Ig
n’ont pas d’IgG et A, notamment au niveau des muqueuses, ils pâtissent en conséquence
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d’ une susceptibilité aux infections par des bactéries pathogènes, situées au niveau de
l’arbre respiratoire par exemple.
Les patients qui ont un défaut de CD40 ligand ou CD40 (mais pas de défaut de LB)
présentent en outre, un risque d’infection opportuniste par des parasites tels:
pneunocystes piroveci (provoque une infection pulmonaire mortelle en absence de LT),
cryptosporidium (au niveau du Tube Digestif).
Tableau 1:
Pneumocystes piroveci
Cryptosporidium
Mycobactéries
SCID
+
+
-
CD40/CD40L
+
+
+
AID
-
TH1
+
Les patients qui présentent un déficit en CD40 ligand ou CD40 ou un SCID avec
absence de LT sont infectés par ces germes.
En revanche, ceux qui ont un défaut en AID ne sont pas infectés par ces germes.
On en déduit que ces molécules (CD40 L et CD40) jouent un rôle dans la défense contre
ces deux germes, ce qui n’est pas le cas de la protéine AID. Ce rôle n’est pas bien connu
à ce jour.
L’interaction entre CD40 L et CD40 intervient dans la commutation isotypique
(communication LB-LT). Quand la molécule CD40 est à la surface des macrophages,
l’interaction CD40L-CD40 permet la communication entre LT et macrophages.
Chez la souris déficiente en CD40 L, une injection de pneunocystes piroveci provoque
une infection pulmonaire mortelle.
La présence d’IL12 (effectrice de l’immunité de type TH1 en induisant l’interféron
gamma, cytokine majeure des cellules CD4 TH1) chez une souris non déficiente permet
la survie.
La production de l’IL12 par les cellules de l’immunité innée est dépendante de
l’interaction en CD40 et CD40 L.
La souris déficiente en CD40 Ligand ne produit donc pas d’IL12 à cause d’une mauvaise
interaction entre les LT et les cellules de l’immunité innée.
La voie d’immunité contre les deux parasites cités ci dessus est différente chez l’homme.
Dans le cas d’un défaut de TH1 (système IL12/interféron gamma), il y a un défaut de
production de l’IL12. Deux causes sont avancées: la mutation du gène codant pour l’une
des 2 sous unités de l’IL12 (p40) ou une anomalie du récepteur de l’IL12/ du récepteur de
l’interféron gamma.
On s’attend à une susceptibilité aux infections par pneunocystes piroveci et
cryptosporidium. Tel n’est pas le cas : ces hommes sont infectés par des mycobactéries
(ex bacille de la tuberculose et beaucoup d’autres, normalement non pathogène).
La fonction effectrice principale de TH1, c’est de fabriquer l’interféron gamma. Ce
dernier active les macrophages qui tuent les pathogènes intracellulaires. Cette voie TH1
est indispensable dans l’immunité contre les mycobactéries, elle ne l’est pas contre les
pneunocystes piroveci et cryptosporidium.
Les effecteurs de l’immunité anti infectieuse chez l’homme sont ainsi mis en évidence.
Exemple (récent):
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Une nouvelle population lymphocytaire a pu être caractérisée ces dernières
années : les LT CD 4 TH17. Ils se différencient dans un environnement particulier chez
l’homme: les interleukines IL1 et IL6 sont indispensables.
Chez des modèles murins, cette population relâche des cytokines, dont l’IL17, qui attirent
des polynucléaires neutrophiles au niveau des muqueuses. Ces LT sont donc utiles dans
l’immunité protégeant des bactéries et champignons.
Modèles humains: Il existe une pathologie caractérisée par une production importante
d’IgE. Les patients sont atteints d’infections cutanées et pulmonaires causées par des
champignons et des bactéries. Ils présentent des mutations dominantes du gène codant
pour le facteur de transcription STAT3.
Quand IL6 fixe son récepteur, les cellules vont activer STAT 3 qui induit des
transcriptions de gènes.
Chez ces patients, la réponse à l’IL6 est diminuée. Or IL6 est impliquée dans la
différenciation des TH17. On peut donc supposer qu’il y a un défaut d’activation des
cellules CD4 TH17. Cela explique leur susceptibilité aux infections cutanées et
pulmonaires. Un spectre limité d’infections est défini.
Pour chaque fonction effectrice déficiente, on peut définir un spectre de susceptibilité
face à tel ou tel agent pathogène, ce qui permet de déterminer le rôle anti infectieux de
l’action effectrice.
III. Conséquence sur le contrôle de l’auto immunité.
La mutation d’un gène peut déclencher 1 ou plusieurs maladies auto immunes.
Il existe 3 systèmes connus contre l’auto immunité
a. Défaut de sélection négative :
Au niveau du thymus, les cellules exprimant un récepteur contre un peptide du soi vont
être détruits.
Etude : On a pris une population de malade APECED (Autoimmune
PolyEndocrinoPathie Candidia Ectodremique Dysplasie) ayant une série de maladies auto
immunes (auto Ac, Lt autoréactifs…)
Il s'agit d'une maladie autosomique récessive due à une mutation du gène AIRE
(Autoimmune REgulator) codant pour un facteur de transcription.
Or physiologiquement, le gène AIRE va exprimer une série de protéines du corps humain
(ex : insuline) qu’il va présenter aux cellules immunitaires en maturation : toute
reconnaissance entrainera la mort de la cellule.
Ainsi, une mutation du gène AIRE va entrainer une réaction immunitaire contre des
peptides du soi.
b. Défaut de contrôle de la vie et de la mort des Lb et Lt.
1er mécanisme : ALPS (Autoimmune LymphoProliferative Syndrome).
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Cette maladie héréditaire est dûe à la mutation d’1seul gène : FAS.
Le gène FAS code pour une protéine FAS situé sur la membrane des Lt et Lb. Dans les
cellules activées, l’interaction FAS/FAS-L (ligand) va induire l’apoptose des cellules.
. Défaut de la mort cellulaire entrainant une accumulation et persistance des
lymphocytes : M Lymphoproliphérative
. Défaut d’élimination des lymphocytes autoréactifs : MAI
2ème mécanisme : contrôle de l’autoimmunité (suite à la sélection des lymphocytes)
3ème mécanisme : IPEX (ImunoProliferative Enteropathie liée a l’X)
Description clinique : après la naissance, on observe une atteinte digestive précoce et
sévère (diarrhée chronique aqueuse) dûe à une atteinte massive lymphocytaire détruisant
la muqueuse gastrique associée très souvent à des MAI.
Une fois de plus, 1 seul gène est touché : FOX P3-> Facteur de transcription important
pour activer les Lt CD4 CD25 régulateurs responsable de l’immunosupperssion.
 Conclusion : il suffit d’avoir une anomalie d’1 des 3 systèmes indépendants pour
être atteint de plusieurs MAI
Il existe probablement d’autres voies encore inconnues à ce jour car on a détecté des
patients à développement précoce de plusieurs MAI non causées par 1 de ces 3 voies.
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