R1 - Roneo`07

Julie et Caro
IMMUNOLOGIE
Maries (White and Azzo’)
17/02/09
16h – 17h
Séverine la Boule
L’HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV
ou HYPERSENSENSIBILITE RETARDEE
Définition : il s’agit d’une exacerbation de la réponse à médiation cellulaire (des lymphocytes Th1).
Rq : h pour helper soit auxilliaire en français donc les Lta de M.Euseby. Selon Séverine, c’est lui qui
a raison de parler en français mais elle persiste délibérément dans « son erreur ».
C’est donc une réponse qui fait intervenir des cellules cytotoxiques ainsi que des cellules produisant
des interférons = IFN 
Dans quel cas se développe-t-elle ? Il faut un antigène (AG) induisant une réponse à médiation
cellulaire donc cela implique potentiellement tous les antigènes ayant une multiplication
intracellulaire : toutes les bactéries à multiplication intracellulaires, quasiment tous les parasites
intracellulaires, les virus (parasites intracellulaires obligatoires on le rappelle), certains antigènes
tumoraux.
Souvent ce sont des antigènes « normaux », connus, donc le système immunitaire (SI) doit répondre
obligatoirement à leur présence. C’est un phénomène physiologique à la base. Ce qui dérape c’est
lorsqu’il y a un emballement de cette réponse, le contrôle ne se fait plus ce qui provoque des
lésions. C’est l’hypersensibilité.
Il y a une autre catégorie d’antigènes qui eux, ne devraient pas être reconnus mais le sont
« anormalement » par le SI. Souvent ce sont des produits chimiques et médicaments.
I- Les mécanismes
1. Sensibilisation de l’organisme
Immunologie – Hypersensibilité de type IV dite retardée – page 1/7
Il faut que l’AG soit pris en charge par une cellule présentatrice d’antigène (CPA), qui découpe les
protéines antigéniques en peptides, et les présente aux LT CD4+, via le CMH 1 ou 2. Ces CPA
produisent de plus de l’interleukine 12 (IL 12). Le CMH 1 reconnaît des AG présentant toutes les
caractéristiques de multiplication intracellulaire qui nécessite de ce fait une réponse à médiation
cellulaire.
Les LT, aux départ naïfs, sont activés d’une part par les CPA elles-mêmes et leurs IL12, d’autre part
par leur propre production d’IL2 et IFN . Cela entraîne leur prolifération/multiplication, c’est la
phase d’expansion clonale dans les nœuds lymphatiques (10 000, 100 000, un million, 10
millions…………)
Puis ils se différencient et deviennent de vrais effecteurs, et il y a même apparition de LT CD8
cytotoxiques dont la fonction est la lyse des cellules infectées. Ces LTCD8 deviennent (et restent)
cytotoxiques grâce à la forte production de cytokines.
2. Phase de réponse
Les premières étapes sont normales. La mise en place de la réponse est alors asymptomatique. C’est
lorsque les effecteurs sont performants que des signes cliniques peuvent apparaître. Lorsque les
lymphocytes sont sélectionnés, formés et rencontrent à nouveau l’AG. Cette « néo-rencontre »
peut avoir lieu de deux façons :
- les lymphocytes sortent du nœud lymphatique alors que l’AG est toujours présent
- ils ont été stimulés et transformés en lymphocytes mémoires. Lors d’un contact ultérieur, la
réponse sera beaucoup plus rapide.
Il y a une phase aiguë et une phase chronique.
2.1. La phase aiguë
Elle a lieu 24 à 72h après la rencontre avec l’AG, ce qui est différent d’une phase aiguë classique
qui intervient au bout de quelques minutes. C’est pourquoi l’hypersensibilité est dite retardée.
Pourquoi donc ce délai ? Tout simplement car il faut que les LT spécifiques soient suffisamment
nombreux dans les tissus pour que l’inflammation soit visible. Ceci est du au fait que les LT
circulent et qu’il faut un certain temps pour qu’ils soient recrutés et atteignent le tissu où l’AG a été
inoculé. De plus les cytokines produites par les lymphocytes mémoire recrutent de nouveaux
lymphocytes spécifiques de l’antigène et énormément de macrophages activés.
Ces macrophages activés produisent des IFN . L’inflammation dépend de la libération de
cytokines pro-inflammatoires.
La réponse peut être physiologique : destruction de l’AG considéré comme dangereux (ex :
parasite) ou pathologique c’est-à-dire que l’AG ne devrait pas être vu (ex : médicament) (on se
répète non ?!)
Comme on l’a dit, il y a deux possibilités de réponse :
- une aiguë, c’est lorsque elle est suffisamment efficace pour faire disparaître le pathogène et donc
faire diminuer l’inflammation
- une chronique, lorsque le pathogène s’adapte et persiste
2.2. Phase chronique
Il y a activation chronique et persistante du SI, pendant minimum 3 ou 4 semaines de contact
permanent avec l’AG. On observe une lésion caractéristique: le granulome.
De plus en plus de lymphocytes spécifiques sont recrutés sur le site qui participent au recrutement et
à l’activation des macrophages. C’est l’accumulation des macrophages sans pouvoir éliminer l’AG
qui provoque le granulome. De plus la quantité de cytokines produites est suffisamment importante
pour voir apparaître des signes généraux, en particulier de la fièvre.
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La formation du granulome
L’IFN  participe au recrutement et à
l’activation chronique des macrophages là où
se trouve l’AG. Il y a transformation des
macrophages en cellules géantes, dites
« épithélioïdes » qui sont en fait de gros
macrophages extrêmement activés. Si
l’activation persiste, il y a fusion des
macrophages en cellules polynucléaires, les
cellules de Langhans.
Puis deux mécanismes se mettent en place :
inflammation et cicatrisation qui sont
antagonistes avec d’une part destruction
tissulaire et d’autre part réparation. Cet
antagonisme entre cytokines inflammatoires
et cicatrisantes conduit au bout d’un moment,
et dans certains cas à la formation d’un
granulome.
Structure du granulome
On le rappelle :
macrophages  cellules épithélioïdes
 cellules de Langhans.
Il se forme une coque autour de l’AG
qui persiste donc les lymphocytes
continuent à produire des cytokines
qui recrutent et enflamment. En
parallèle, les fibroblastes attirés par les
cytokines cicatrisantes forme une
coque fibroblastique qui va devenir
hermétique. « Comme on ne peut pas
éliminer
l’AG,
on
l’enferme
hermétiquement ». Il y a séquestration
de l’antigène qu’il est impossible de
détruire.
Cette imperméabilité provoque une
pénurie d’O2 et de nutriments. Les
cellules meurent à l’intérieur et le centre devient donc progressivement nécrotique. On a une
formation de caséum : « nécrose caséeuse ».
Mais par exemple les bacilles tuberculeux, résistent très bien en anaérobiose donc les
mycobactérium (oui c’est la même chose et alors, on met le vocabulaire c’est tout) ne sont pas détruits par la
nécrose.
La nécrose progresse vers l’extérieur (une évolution centrifuge en somme …) et lorsqu’elle arrive
au contact des fibroblastes ils n’aiment pas ça. Ils meurent et le granulome se rompt. Si l’AG est
mort il n’y a aucun problème (mis à part un contenu inflammatoire qui se balade dans le corps mais bon… il
parait que c’est pas grave). Par contre dans le cas où il résiste (comme la tuberculose) alors il y a
libération d’agents virulents dans le milieu intérieur (ex : bacille tuberculeux) et le pathogène peut
continuer à se propager dans l’organisme.
En fonction du tissu où le granulome se forme, et de son importance, les conséquences sont plus ou
moins graves car le tissu perd sa fonctionnalité. Cette perte étant proportionnelle à la taille du
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granulome, la gravité est elle aussi proportionnelle à cette taille (la connerie aussi ceci étant …). Donc
par exemple une tuberculose pulmonaire risque de provoquer de graves insuffisances respiratoires.
On observe ici des lésions
histologiques du poumon avec
en bas des alvéoles normales
et en haut un granulome en
formation.
Les
cellules
« polynucléées » sont celles de
Langhans.
II- Les manifestations pathologiques de l’HS-IV
1. Le granulome à mycobactéries
Les pathogènes majoritairement responsables de la formation de granulome sont les Mycobactéries.
Mais pourquoi donc ?!
1) Ils possèdent une capacité de résister à la digestion et destruction par les macrophages. Il
y a donc multiplication intracellulaire et l’une des cibles majeures de cette bactérie est donc les
macrophages. Donc le SI, lorsqu’il recrute les macrophages, recrute les cibles du bacille et donc
l’aide à se multiplier et à se disséminer. Les macrophages, pour pouvoir tuer les mycobactéries,
doivent déjà être activés par l’IFN  lorsqu’ils arrivent à son contact. De plus, la charge bactérienne
ne doit pas être trop importante. Cette activation relève donc d’un équilibre parfait entre quantité de
cytokines et d’AG. Le problème vient aussi du fait que le TGF  de cicatrisation sécrété est
antagoniste de l’IFN  donc les macrophages en arrivant au contact ne sont pas assez activés.
2) Les lipides de la paroi des bactéries ont une structure très particulière, qui les rend très
peu métabolisables. La digestion/destruction est donc très longue, ce qui favorise l’installation
chronique.
Le centre nécrotique est inactif sur les bactéries qui résistent très bien à l’anaérobiose donc lors de
la rupture du granulome, les bactéries libérées sont encore virulentes et peuvent disséminer et
entraîner des lésions très importantes. (again !)
On a déjà parlé du granulome pulmonaire lié à M.tuberculosis mais il existe aussi des lésions liées à
M.leprae, l’agent de la lèpre dont le tissu cible est le derme.
Il existe deux formes cliniques : la lèpre tuberculoïde et la lèpre lépromateuse.
- tuberculoïde : c’est celle qui se caractérise par la perte d’un ou plusieurs bout des extrémités
(doigts, orteils, oreilles, pas de renseignements concernant la b*te…). Il s’agit de la forme de
« résistance » à la lèpre. On a ici activation des LTh1, formation du granulome dans le
derme autour des bacilles qui sont donc fermés hermétiquement ce qui évite la
contamination des viscères. La structure du derme est modifiée avec perte de la
vascularisation et lésions nerveuses ce qui entraîne la nécrose. C’est la moins méchante des
deux formes. C’est la nécrose qui est responsable des lésions et non la bactérie.
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lépromateuse : c’est la lèpre viscérale, de laquelle on meurt très vite. Il n’y a pas de réponse
des Th1 et donc pas de formation de granulome. Les mycobactéries diffusent très vite,
partout avec surtout une dissémination viscérale. Tout traitement est inefficace.
Les « bouts qui tombent » sont dus au blocage de la circulation sanguine et nerveuse par la
formation du granulome (et pas parce que la bactéries grignote la peau, on a vu, elle ne le fait pas).
-
3. L’hypersensibilité par contact cutané
C’est lorsqu’il y a réponse contre un AG qui ne devrait normalement pas être vu par le SI. C’est le
cas de beaucoup de produits chimiques comme le nickel, le chrome… et de médicaments (on ne
peut pas prédire si tel ou tel médicament provoquera une hypersensibilité).
Les métaux sont présents dans certains bijoux (chez l’Homme), les colliers, les gamelles, certains
détachants de moquette sur laquelle l’animal se vautre.
Ce sont des haptènes = molécule antigénique de faible poids moléculaire. Ce qui les caractérise est
le fait qu’ils doivent s’associer à une protéine porteuse. C’est cet assemblage protéine-haptène qui
traverse facilement l’épiderme.
Lorsqu’il est fixé sur sa protéine, l’haptène peut être reconnu par le SI et provoque une réponse à
médiation cellulaire de type Th-1 qui met 24 à 72 heures à se mettre en place.
Phase de sensibilisation
L’AG sensibilisant traverse l’épiderme
puis se fixe sur une cellule, le plus
souvent une cellule de Langerhans, grâce
à laquelle il va migrer dans un nœud
lymphatique. Il y a donc mise en place de
la réponse avec libération de LT activés
qui circulent dans l’organisme à la
recherche de l’AG. L’animal est alors
sensibilisé à l’AG.
Donc, si l’AG n’est plus présent dans
l’organisme, il ne se passe rien.
Phase déclenchante
Par contre lors d’un
nouveau contact, il y a
(encore !) fixation sur la
protéine porteuse suivit de
la rencontre avec les
cellules de Langerhans et
leur activation. Puis il y a
envoi d’un signal à
destination des LT
mémoires qui arrivent sur
le site, sont activés, et de
ce fait recrutent les LT
spécifiques et des
macrophages. Ces
macrophages sécrètent des cytokines qui attirent des macrophages. Le phénomène s’emballe et on
voit apparaître tous les médiateurs de l’inflammation.
Il y a apparition d’une inflammation cutanée au niveau de toutes les zones de contact, 24 à 72h
après le contact.
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Quelle que soit l’origine de l’inflammation, dès lors (François) qu’elle est cutanée, les signes cliniques
sont les même: œdème, chaleur, couleur, rougeur et prurit qui provoque des démangeaisons ce qui
rend le diagnostic différentiel difficile à cause des lésions de grattage qui apparaissent. Il peut
également être compliqué par l’apparition de surinfections bactériennes.
Les commémoratifs permettent d’aider à faire la différence mais ils ne sont pas toujours évidents à
obtenir.
Comme pour l’HSI, il faut arrêter le contact avec l’AG et donc pour cela, déterminer cet AG.
Il n’existe pas de désensibilisation car on ne peut jamais épuiser le stock de L mémoire de réponse
Th-1. On peut mettre en place un traitement visant à limiter les surinfections cutanées
(antibiotiques). Pour limiter l’inflammation cutanée, on peut envisager les corticoïdes et
immunosuppresseurs locaux (cyclosporines) si les lésions sont trop importantes, ce traitement
n’étant que palliatif !
III- L’exploration cutanée de l’HS-IV
On peut l’utiliser pour du diagnostic :
- d’hypersensibilté, par contact direct avec la peau. On dépose l’AG soluble, que l’on pense
responsable sur la peau, sachant qu’il peut la traverser. Le mécanisme est le même mais comme on
a qu’une petite quantité d’AG, l’inflammation reste locale. Elle apparaît 48 heures après, ce qui est
différent de l’HS-I qui est immédiate (qq minutes).
- IDR (Intra Dermo Réaction) : on injecte un AG qui va révéler la présence ou l’absence de Lt
mémoires. Les protéines injectées ne peuvent pas provoquer de réaction immunitaire, ces sont justes
de révélateurs. Ceci est important car sinon on risque de sensibiliser l’animal, qu’on ne pourra donc
plus tester plus tard.
On injecte l’AG directement dans le derme, puis celui-ci est pris en charge par une CPA qui sécrète
cytokines et chémokines, alertant le SI : les Lt mémoires viennent faire un tour. S’il y a eu
infection, les Lt correspondants sont présents et donc reconnaissent, s’activent à leur tour, ce qui
provoque les sécrétion de nouvelles chémokines et d’autres Lt mémoires, etc… On a donc une
inflammation locale au point d’injection environ 48 h après. On peut retenir les troi grands types de
lésions liées à l’HS IV :
Les tests diagnostiques se font souvent in vivo, mais cela n’est pas toujours faisable et reste très
invasif.
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Les tests diagnostiques in vitro sont de plus en plus développés. Il y en a 2 grands types :
- le test de transformation lymphoblastique
On ajoute l’AG sur des cellules
sanguines (dont lymphocytes) à
tester. On observe la prolifération
cellulaire (évaluée selon s’il y a
ou non fabrication d’ADN), en
utilisant une base Thymidine
radioactive. Si les cellules prolifèrent, il y a radioactivité car la *T est incorporée au génome du
noyau des lymphocytes néo-formés. S’il y a prolifération, c’est que le lymphocyte est spécifique de
l’AG. Le problème de cette méthode reste l’utilisation de la radioactivité, mais mis à part cela c’est
une très bonne méthode.
- la mesure de la production d’INF 
On met en suspension l’AG avec des
cellules sanguines (dont lymphocytes).
Lorsque les lymphocytes T rencontrent
leur antigène spécifique, on rappelle qu’il
y a production d’ IFN . Au bout de 2
jours, on regarde donc s’il y a des IFN  dans le surnageant et on les dose avec un test ELISA.
Pour récapituler :
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