Marqueurs biologique de l`alcoolisme

Marqueurs biologique de l’alcoolisme
Ils peuvent être séparés en trois rubriques, dont seule la deuxième sera abordée ici :
1.
Marqueurs de risque de survenue d'alcoolo-dépendance et/ou de complication organique.
Ces marqueurs (qui n'existent pas encore) auront pour but de détecter les personnes
susceptibles de devenir alcoolo-dépendants ou qui pourraient craindre des complications
organiques de leur alcoolisme.
2.
Les marqueurs de surconsommation permettent de dépister les individus alcooliques ;
c'est en effet parmi eux que se recruteront ceux qui deviendront alcoolo-dépendants ou
développeront une cirrhose.
3.
Les marqueurs étiologiques essaient, devant une complication organique, d'en attribuer la
responsabilité à l'alcool.
Parmi les nombreux paramètres biologiques utilisés pour le dépistage de l'alcoolisme
chronique deux se sont imposés en pratique : la gamma glutamyl transférase (GGT) et le
volume globulaire moyen (VGM).
La gamma glutamyl transferase
C'est une enzyme membranaire dont l'activité est présente dans de nombreux tissus tels rein,
pancréas, foie, cerveau, intestin grêle. La GGT joue un rôle dans le métabolisme du glutathion
et dans le transport de certains acides aminés vers l'intérieur de la cellule. Chez le sujet
normal l'activité GGT sérique est d'origine hépatique.
Sensibilité de la GGT dans le dépistage de l'alcoolisme chronique
Elle varie en fonction de l'existence ou non d'une hépatopathie. Chez l'alcoolique à foie
présumé sain, la GGT sérique est élevée dans seulement 50 % des cas, un alcoolique sur deux
échappe donc au test. L'élévation de l'enzyme, lorsqu'elle existe, est habituellement modérée,
ne dépassant pas en général 2 fois la limite supérieure de la normale.
Lorsqu'il existe une hépatopathie associée à l'alcoolisme, la sensibilité de la GGT s'améliore
et est de l'ordre de 80 % ; l'activité sérique de l'enzyme dépasse habituellement 2 fois la limite
supérieure de la normale ; elle peut atteindre N ´ 10, 20 ou bien davantage au cours des
hépatites alcooliques sévères. Il n'y a pas de corrélation entre l'activité sérique de la GGT et
la quantité d'alcool ingérée.
Spécificité de la GGT
Il existe de nombreuses causes autre que l'alcool, d'élévation de l'activité sérique de la GGT ;
c'est pourquoi il faut absolument oublier le postulat " GGT élevée = alcoolisme ".
En effet la GGT s'élève, avec une excellente sensibilité (80 %), dans toutes les maladies
hépatiques quelle que soit leur étiologie ; pour certains la GGT serait à l'hépatologie ce que la
vitesse de sédimentation est aux maladies générales et tend de plus en plus à remplacer la
clairance de la BSP. Les activités sériques de la GGT sont en général plus élevées dans les
pathologies cholestatiques que dans celles cytolytiques ; toutefois, pour une pathologie
donnée, il existe de larges variations individuelles ce qui ôte à un résultat isolé tout caractère
indicatif.
En raison de la large distribution de la GGT dans l'organisme, cette enzyme peut également
s'élever au cours de pathologies non hépato-biliaires. Parmi celles-ci on retiendra (liste non
exhaustive) : pancréatite, diabète, cancers avec ou sans métastases hépatiques, insuffisance
cardiaque, hyperthyroïdie. La sensibilité de la GGT est variable suivant la pathologie
considérée. Là encore, l'importance de l'élévation de l'activité sérique de l'enzyme ne possède
guère de valeur d'orientation.
L'activité sérique de la GGT peut s'élever au cours des traitements par des médicaments
inducteurs enzymatiques dont la plupart des hypnotiques, anxiolytiques, anti-dépresseurs,
produits largement utilisés dans le traitement de l'alcoolisme. L'élévation de l'enzyme est en
général modérée.
Enfin dans environ 5 % des cas on ne trouve pas de causes pouvant expliquer l'élévation de la
GGT sérique.
Test du sevrage
Il a pour but d'améliorer la spécificité de la GGT ; il consiste à faire deux dosages de GGT à
huit jours d'intervalle environ, période pendant laquelle il sera demandé au patient de
s'abstenir de toute boisson alcoolisée. L'interprétation du deuxième dosage est la suivante :
·
Il existe une baisse significative (environ 50 % par rapport à la valeur initiale) de
l'activité sérique de la GGT : cela signe l'alcoolisme et témoigne de sa chronicité. En effet
l'alcoolisation aiguë n'augmente pas la GGT, du moins tant que le foie est sain.
·
L'activité sérique de l'enzyme est identique à celle du 1er dosage : soit le patient ne s'est
pas abstenu d'alcool et on ne dispose d'aucun moyen pour s'en assurer ; soit l'élévation de
la GGT est due à une cause autre que l'alcool, cause qu'il convient alors de rechercher.
La macrocytose
Elle est définie par un volume globulaire moyen supérieur à 98 µ3 et est d'autant plus
suggestive d'alcoolisme qu'elle survient en l'absence d'anémie. Tout comme la GGT, sa
sensibilité dans le dépistage de l'alcoolisme est médiocre, de l'ordre de 50 à 60 %. De même la
valeur prédictive positive, c'est à dire la probabilité pour qu'un sujet ayant une macrocytose
soit un alcoolique est de l'ordre de 60 %. Cette modeste performance est expliquée par le
manque de spécificité du test : en effet de nombreuses maladies (hématologiques par
exemple) sont susceptibles d'engendrer une macrocytose. Enfin l'alcoolisation aiguë
n'augmente pas le VGM.
Les deux paramètres, GGT et VGM, les plus couramment utilisés dans le dépistage de
l'alcoolisme révèlent, lorsqu'ils sont combinés, quelques 60 à 65 % des alcooliques
chroniques.
Les marqueurs du futur
En raison des médiocres performances diagnostiques de la GGT et du VGM d'autres
marqueurs ont été développés. Parmi ceux-ci, trois semblent actuellement prometteurs.
Transferrine desialysée (carbohydrate-deficient transferrin, CDT)
La transferrine, protéine synthétisée par le foie et transporteuse du fer, est constituée d'une
chaîne polypeptidique sur laquelle sont greffées deux chaînes oligo-saccharidiques dont les
extrémités sont constituées par des acides sialiques, au nombre de 2 ou 3 par chaîne.
L'addition des acides sialiques est sous la dépendance d'une glycosyl-transférase. La forme de
transferrine majoritaire dans un sérum normal comporte 4 acides sialiques.
La consommation régulière de plus de 50 g d'alcool pur par jour provoque l'apparition dans le
sérum de transferrine "désialylée" c'est-à-dire ne comportant que zéro, un ou deux acides
sialiques. Une telle désialylation n'est pas l'apanage de la transferrine puisque décrite aussi
pour d'autres glycoprotéines, comme l'a1-glycoprotéine ou l'a2-macroglobuline. Le
mécanisme exact de la désialylation alcoolo-induite n'est pas connu avec précision.
La sensibilité de la CDT pour le dépistage de la consommation excessive d’alcool chez des
patients ayant ou non une atteinte hépatique varie entre 0,6 et 0,8, soit légèrement inférieure à
celle de la GGT et supérieure à celle du VGM.
La variation de sensibilité de la CDT en fonction de l’état hépatique reste un sujet de débat.
Elle est théoriquement possible en raison des troubles de synthèse de la transferrine en cas
d’insuffisance hépatocellulaire. En l’état actuel des choses, il apparaît raisonnable de retenir
qu’en cas de cirrhose, le dosage de la CDT semble moins contributif pour le diagnostic
d’alcoolisation excessive que lorsque le foie est sain. Le dosage de la CDT serait alors
particulièrement utile pour dépister les abus avant qu’il n’y ait détérioration hépatique.
L’avantage de la CDT par apport à la GGT réside dans sa meilleure spécificité qui est de
l’ordre de 0,8. Chez les non-buveurs, une élévation de la CDT a été décrite dans les cirrhoses
biliaires primitives, les tumeurs hépatiques et les hépatites chroniques. Les mécanismes de ces
augmentations ne sont pas connus. En ce qui concerne les hépatites et surtout les hépatites C,
il faut prendre soin d’éliminer formellement un alcoolisme caché, surtout lorsque le patient est
un ancien toxicomane. Il n’en reste pas moins que la fréquence de l’élévation de la CDT dans
les hépatopathies non alcooliques est nettement inférieure à celle de la GGT.
Acetate sanguin
L'acétate est le métabolite final de l'oxydation hépatique de l'alcool. On sait que l'alcoolisation
chronique entraîne, sans doute par induction enzymatique, une accélération du métabolisme
de l'alcool. Cela conduit à une synthèse plus rapide d'acétate d'où une augmentation de sa
concentration sanguine par rapport à celle d'un individu sobre ou celle après intoxication
aiguë. Ce test permettrait de distinguer un alcoolisme chronique d'une alcoolisation aiguë.
Aspartate amino-transferase mitochondriale (ASTm)
L'aspartate amino-transférase (AST ou ASAT, anciennement SGOT) telle qu'on la mesure
dans le sérum ou dans le foie est un mélange de 2 isoenzymes, chacune étant codée par un
gène distinct. L'isoenzyme la plus importante est la mitochondriale (ASTm) dont l'activité
représente quelques 80 % de l'activité AST hépatique totale (ASTt) ; les 20 % restants sont
constitués par l'autre isoenzyme, d'origine cytosolique (ASTc). Dans le sérum au contraire
l'ASTm ne représente, à l'état normal, qu'une faible partie (moins de 6 à 7 %) de l'activité
AST totale. Sans doute parce que l'alcool est un toxique mitochondrial, la fraction ASTm est
fréquemment (plus de 80 % des cas) augmentée chez les alcooliques; le rapport ASTm/ASTt
semble permettre de distinguer une population d'alcooliques (qu'ils aient ou non une
hépatopathie), d'une population d'individus sobres (ayant un foie sain ou non).
Ce test a fait ses preuves dans une population de malades hospitalisés mais on attend les
études de masse pour juger de son intérêt dans le dépistage à l'aveugle.
Ces marqueurs n'ont de valeur que s'ils sont associés.
GAMMA GT est augmenté, normal jusqu'à 40. Ce marqueur est augmenté dans de
nombreuses autres maladies. Il peut parfois être augmenté sans que l'on retrouve une cause
nette.
VGM , normalement au-dessous de 100 microcubes. C'est le volume globulaire moyen, dans
l'alcoolisme il dépasse 100 microcubes.
IGA est augmentée. Les transaminases SGPT et SGOT sont également augmentées. le rapport
SGOT/SGPT ou encore ASAT/ALAT (nouvelles dénominations) est supérieur à 1.
ALAT, Alanine-aminotransférase (ou SGPT, Sérum Glutamopyruvate Transférase)
ASAT, Aspartate-Aminotransférase (ou SGOT, Sérum Glutamooxaloacétate Transférase).
On trouve les ALAT essentiellement dans le foie, les reins mais également en faible quantité
dans les muscles striés et dans les globules rouges. Les ASAT sont, eux, retrouvés plus
spécifiquement dans les muscles striés, les globules rouges et dans le foie.
Valeurs normales :
ALAT.
Chez l’homme : 8 à 35 UI/l (unités internationales/litre).
Chez la femme : de 6 à 25 UI/l.
ASAT.
Chez l’homme : de 8 à 30 UI/l.
Chez la femme : de 6 à 25 UI/l.
D'autres marqueurs sont à l'étude, en particulier la transferrine désialylée qui n'existe qu'en
cas d'alcoolisme chronique avéré
Un autre marqueur semble être extremement sensible c'est la Carboxy Deficient Transferrine
(voir CDT ) .
La Gamma GT, ou Gamma glutamyl transpeptidase, est un enzyme contenu dans
plusieurs organes (foie, pancréas, reins) qui intervient dans le métabolisme des
acides animés.
Les GGT :
·
Ce sont de très mauvais marqueurs (surtout pour l'alcoolisme car on peut
avoir des patients qui boivent beaucoup et qui ont des GGT basses).
En général on n’utilise pas ce marqueur à titre de diagnostic ou de dépistage.
·
Des gens normaux peuvent avoir une GGT anormale : 2 à 3 % de la
population française asymptomatique est porteuse d'une augmentation des GGT.
Alors à quoi bon ?
·
- Pour le bilan et le suivi d'un alcoolisme : chez un patient alcoolique, il
est intéressant de connaître le chiffre de départ car les fluctuations ultérieures seront
un bon marqueur de sa consommation.
- A titre d'orientation : un chiffre très élevé des GGT est un facteur d'orientation : par
exemple pour la cirrhose biliaire primitive (CBP). C'est une orientation également
pour un obstacle mécanique
·
Que faire si le patient consulte avec une GGT élevée ?
- Transaminases : des transaminases élevées confirment qu'il existe bien une
pathologie hépatique.
- Échographie du foie : on peut parfois tomber sur une métastase hépatique, une
tumeur, un calcul ...
Si le chiffre est élevé et le bilan normal il faut penser à la CBP en phase précoce (on
dosera alors les anticorps anti-mitochondries) ou à la cholangite sclérosante (maladie
rare qui sclérose les voies biliaires).
Les phosphatases alcalines :
Les phosphatases alcalines sont des enzymes présentes partout dans l'organisme
mais surtout dans le foie, l'os, l'intestin, les reins et les globules blancs. Son dosage
présente un intérêt dans les atteintes du foie, des os et certains cancers.
Valeurs normales
Enfant :
90 - 450 UI /l
Adulte :
40 - 100 UI /l
> 60 ans :
50 - 130 UI /l
(valeurs plus basses si le dosage est réalisé à 30°C)
Variations physiologiques et pathologiques
Diminution :
·
Insuffisance hépato-cellulaire sévère
·
Hypophosphatasémie héréditaire (rare)
Augmentation :
·
Chez l'enfant et jusqu'à l'adolescence ( fraction osseuse)
·
Grossesse (2ième et 3ième trimestre)
·
Cholestases, hépatomes, métastases hépatiques (surtout dans cancers
colorectaux), cirrhoses, lithiases et tumeurs biliaires, cancer du pancréas
·
Maladie de Paget, tumeurs et métastases osseuses, ostéomalacie et
rachitisme (carence en vitamine D), ostéodystrophie rénale, hyperparathyroïdie
·
Cancer du sein, de l'ovaire, de l'utérus, des testicules, de la prostate
Les transaminases :
Signification : les transaminases sont des enzymes importants de l’organisme. Il en
existe deux variétés : ALAT, Alanine-aminotransférase (ou SGPT, Sérum
Glutamopyruvate Transférase) et ASAT, Aspartate-Aminotransférase (ou SGOT,
Sérum Glutamooxaloacétate Transférase).
On trouve les ALAT essentiellement dans le foie, les reins mais également en faible
quantité dans les muscles striés et dans les globules rouges. Les ASAT sont, eux,
retrouvés plus spécifiquement dans les muscles striés, les globules rouges et dans le
foie.
Valeurs normales :
ALAT.
Chez l’homme : 8 à 35 UI/l (unités internationales/litre).
Chez la femme : de 6 à 25 UI/l.
ASAT.
Chez l’homme : de 8 à 30 UI/l.
Chez la femme : de 6 à 25 UI/l.
Variations physiologiques : les transaminases sont moins importantes
chez la femme, mais augmentent chez la personne âgée (plus de 60 ans).
·
Ce sont des enzymes ubiquitaires : mais c'est surtout le muscle qui va
créer des interférences avec le foie.
·
Il existe également des interférences analytiques avec les médicaments :
Érythromycine, Vitamine C (fausses élévations).
·
Il existe des fluctuations de la normale selon les laboratoires (aussi
préfère t'on les exprimer en X la normale)
·
Il existe des interférence avec le muscle : la prédominance de
l'augmentation est celle des ASAT (SGOT):
- Traumatismes musculaires : contusions, hématomes, piqûres.
- Exercice musculaire soutenu
- Nécrose myocardique : rare et de courte durée : la confirmation se fait par les CPK
et la fraction MB.
- Toxiques médicamenteux : statines, amiodarone.
- Dysthyroïdie : surtout hypo, voire hyper
- Maladies musculaires aiguës : infections bactériennes, virales.
- Maladies musculaires chroniques : inflammatoires, dysmétaboliques,
dégénératives.
La confirmation se fait par les CPK et les ALDOLASES.
·
La cause numéro un de l'élévation des transaminases chez un patient bien
portant, est l'obésité ! Cette élévation n'est pas corrélée à l'intensité de l'obésité.
Quelquefois ce surpoids est très modéré. En revanche la chute des transaminases sera
proportionnelle à la chute du poids.
Cela correspond à une stéatose hépatique. L'échographiste en fait le diagnostic si on
lui pose la question (car parfois il ne le signale pas). Dans les formes communes
d'obésité, il n'existe pas de risque hépatique important.
·
On peut avoir également une augmentation des transaminases quand un
diabète est mal contrôlé.
·
Dans l'alcoolisation excessive, l'augmentation des transaminases est
constitutive de l'hépatite alcoolique avec la particularité suivante : habituellement les
ALAT (SGPT) sont supérieures aux ASAT (SGOT) dans les maladies du foie, mais pas
dans ce cas là !
Le pronostic des hépatites alcooliques n'est pas du tout proportionnel à l'élévation
des transaminases.
Quelles maladies peuvent élever les transaminases :









causes nutritionnelles. obésité (stéatose), diabète mal contrôle,
régime hypercalorique
alcoolisation excessive (ASAT > ALAT)
virus hépatotrope : B, C, autres virus : EBV, CMV, zona, herpes etc.
obstacles biliaires : calculs, tumeurs, cholangite sclérosante
hépatites médicamenteuses.
hépatites chroniques auto-immunes.
cirrhose biliaire primitive
hémochromatose
maladie de Wilson...
ANALYSES SANGUINES – BILAN ENZYMATIQUE – TRANSAMINASES
T.G.O ET T.G.P
Rappel de physiologie :
Les transaminases sont des enzymes (nom masculin) intracellulaires intervenant dans
le métabolisme des acides aminés et cétoniques.
T.G.O : Transaminase Glutamate Oxaloacétique (= AST Aspartate aminotransférase)
Cet enzyme se retrouve principalement, par ordre décroissant, dans : Cœur, foie,
muscles squelettiques, reins, pancréas, globules rouges, plaquettes.
T.G.P : Transaminase Glutamate Pyruvate (=ALT Alanine aminotransférase)
Cet enzyme se retrouve principalement, par ordre décroissant, dans : Foie, reins, cœur,
muscles squelettiques.
Dans l'infarctus du myocarde les transaminases, surtout GOT, augmentent
précocement dès la 4ème heure avec un retour à la normale vers le 3ème jour. Les GPT
augmentent modérément. On a : GOT / GPT > 1.
En général la valeur des transaminases est parallèle à celle des CPK et reflète
l'étendue de la nécrose myocardique.
Dans les affections hépatiques la valeur des GOT est inférieure à celle des GPT et
GOT / GPT < 1. Exception : cirrhose éthylique : GOT / GPT > 1.
En général, dans ces affections il n'y a pas de corrélation entre la valeur des
transaminases et le degré de sévérité de l'affection.
La détermination du taux de CPK et des gammaGT permet, en général, d'orienter le
diagnostic différentiel (choix entre plusieurs maladies) des hypertransaminasémies :
Augmentation des CPK : Origine myocardique ou musculaire.
Elévation des gammaGT : Origine hépatobiliaire ou pancréatique.
Valeurs moyennes de référence : (Attention, ces valeurs varient d'un labo à
l'autre)
GOT
Femme
< 21 UI / L
Homme
GPT
Femme
Homme
< 25 UI / L
< 17 UI / L
< 22 UI / L
Principales causes d'augmentation du taux des GPT :
1 – Pathologies hépatiques : GOT / GPT < 1 sauf en cas de cirrhose.
Hépatite infectieuse, médicamenteuse, toxique ou alcoolique, cirrhose, infiltrations
(métastases, parasites, bactéries, lupus).
Décompensation cardiaque (« foie de stase »).
Choc (ischémie hépatique).
2 – Infarctus myocardique : GOT / GPT > 1.
3 – Hypothyroïdie avec myxoedème.
4 – Déficience 1aire en carnitine.
Principales causes d'augmentation du taux des GOT :
1 – Pathologies cardiaques : GOT / GPT > 1.
Infarctus myocardique, myocardite, massage cardiaque, chirurgie cardiaque.
2 – Pathologies hépatiques : GOT / GPT < 1.
Hépatite infectieuse, médicamenteuse, toxique ou alcoolique, cirrhose, infiltrations
hépatiques, décompensation cardiaque, choc.
3 –Pathologies pancréatiques.
Pancréatite aiguë biliaire ou éthylique.
4 – Pathologies musculaires.
Polymyosite, crush syndrome, dystrophie musculaire, dermatomyosite.
5 – Hypothyroïdie avec myxoedème.
6 – Déficience 1aire en carnitine.
Intérêts du dosage des transaminases :
 Utile dans les pathologies cardiaques pour mettre en évidence un infarctus du myocarde
ou une myocardite (avec un dosage conjoint des CPK).
 Mise en évidence d'une affection hépatique et suivie de son évolution.
 Suivi des patients traité pour la tuberculose.