Appareil neurosensoriel * Pharmacologie

UE 5- Pharmacologie – Chapitre 4
22/10/12
Les anxiolytiques hypnotiques
I. Les anxiolytiques
Ils permettent de lutter contre les manifestations psychiques et somatiques de différentes
formes d’anxiété. Tout état anxieux ne nécessite pas une prescription.
a) La prescription
C’est un réel problème de santé publique en France avec une surconsommation :
- 20-25% de la population française utilisent des anxiolytiques
- 80millions de boites en France/an
La consommation en nombre de doses/1000personnes/jour :
- France : 69,2
- Italie : 28,9
- Allemagne 12,6
- Royaume uni : 7,1
Les médecins généralistes représentent 85% des prescriptions et les psychiatres seulement 10
La prescription des anxiolytiques doit reposer sur une analyse soigneuse de la situation
clinique régulièrement réévaluée (RMO)
On a des structures chimiques (classification) assez variables. Ils ont tous en commun :
- Diminuer ou supprimer l’angoisse
- Provoquer la sédation
- Pas d’effet psychotique ou antidépressif
b) Mode d’actions des anxiolytiques
Anxiolytiques à transmission GABAergique
Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur avec GABA-A récepteur canal ionique,
L’activation permet l’entrée de Cl dans le neurone entrainant une hyperpolarisation et
l’inhibition de la fonction cellulaire.
Si on augmente la fréquence d’ouverture du canal on a une augmentation de l’inhibition
- Anxiolytique
- Myorelaxant
- Sédatif
- Anticonvulsivant…….
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Le R GABA-A est modulé de façon allostérique :
- Site picrotoxine : diminution de l’entrée de Cl dans le neurone, convulsions
- Site des benzodiazépines (BZD)
 Liaison de BZD : augmentation de l’affinité du GABA pour R. GABA-A,
augmentation de la fréquence d’ouverture du canal Cl Utilisation d’antagoniste bloque les effets des BZD agonistes : Flumazenil pour le
réveil toxicomane intoxiqué par BZD
Anxiolytiques à transmission serotoninergiques
Certaines formes d’anxiété sont du a un hyperfonctionnement sérotoninergique. On a une
stimulation 5-HT2 anxiogène, qui favorise la schizophrénie.
En agissant sur R. 5-HT1A pré synaptiques, leur stimulation diminue l’action des neurones
sérotoninergiques. Les agonistes 5-HT1A sont des anxiolytiques.
Classification des anxiolytiques
On aura les :
- Benzodiazépines, les plus utilisés
- Carbamates : rapport bénéfice/risque faible
- Agonistes R.5-HT1A : efficacité comparable au BZD, mois d’EI
- Antihistaminiques : doivent pénétrer dans SNC avec surtout des propriétés sédatives
- β-bloquants : contre les manifestations neurovégétatives
- Certains antidépresseurs, NL antihistaminiques
c) Le choix de l’anxiolytique
En cas de crise d’angoisse aigue :
- Prescription ponctuelle
- Action immédiate
- Effet sédatif
Si on doit traiter un trouble anxieux généralisé :
- Traitement prolongé
- Moins sédatif et moins de dépendance possible
En cas de troubles phobiques on recherche un effet sédatif faible.
En cas de stress post-trauma
- Prescription transitoire
- Action suffisamment rapide
- Effet sédatif
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Dans l’anxiété des états dépressifs :
- Prescription en association avec des antidépresseurs
- Souvent transitoire
Dans le sevrage alcoolique : BZD ou carbamates.
II. Les benzodiazépines
On a une liaison au site BZD du R-GABA-A
- Anxiolytique
- Sédatives hypnotiques
- Myorelaxantes
- Anti-convulsivantes
Ils ont toujours ces 4 activités mais quantitativement différentes et donc avec des indications
différentes.
a) Pharmacocinétique
L’absorption est bonne. On a un volume de diffusion important : ce sont des molécules
lipophiles avec une forte liaison protéiques.
Le métabolisme est hépatique : métabolites parfois actifs avec une augmentation de la durée
d’action. L’élimination est urinaire.
La ½ vie est très variable donc avec des indications variables :
- T1/2 vie pas toujours proportionnelle à la durée d’action SNC
- Dépend de la lipophilie (+ lipophile +distribution tissulaire +brève action SNC)
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Il y a des variations de la pharmacocinétique selon :
- Age : ½ vie d’élimination augmente donc on diminue la
posologie des BZD à t1/2 longue
- Grossesse : accumulation chez le fœtus entrainant une
hypotonie musculaire et une détresse respiratoire du nouveau né
b) Effets indésirables des BZD
On va avoir une somnolence
- Surtout pour celle à demi-vie courte
- Majorée par d’autres dépresseurs du SNC : alcool, opiacé, neuroleptiques
- Posologies fortes
- Sujet âgés
- Mais intérêt quand utilisé comme hypnotique
On a une diminution des performances psychomotrices :
- Administration chronique
- Troubles de la coordination et des mouvements
- Augmentation du temps de reflexe auditif et visuel
Il y a des cas de comportement paradoxaux :
- Sujet âgés
- Sensation ébrieuse, troubles de l’humeur, confusion, excitation, hallucination
On peut également avoir une amnésie antérograde (effet important+++)
Il y a des cas de troubles cutanées avec éruption, photosensibilisation.
Enfin ce sont des dépresseurs respiratoires.
L’effet indésirable le plus important est la tolérance et dépendance
- Tolérance c'est-à-dire augmentation de la dose pour obtenir l’effet initial
 Administration au long cours
 Surtout effets sédatifs plutôt qu’anxiolytiques
 Phénomène de rebond à l’arrêt (anxiété, insomnies, BZD courte ou intermédiaire)
- Dépendance
 +la demie vie est coute/traitement prolongé/posologie forte
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Sevrage à l’arrêt : irritabilité, anxiété, douleurs musculaires, tremblements,
insomnie, douleurs abdominales, nausées, diarrhée, céphalées, vertiges….
Les contre-indications concernent :
- Insuffisance respiratoire sévère
- Myasthénie
- Insuffisance hépatique
c) Autres anxiolytique GAB-1 : le Chlorhydrate d’etifoxide (Stresam®)
Il y a liaison au récepteurs GABA-A
- Site distinct de celui des BZD
- Augmentation de la transmission GABAergiques
C’est un anxiolytique ni sédatif ni myorelaxant
Il est indiqué pour les manifestations psychosomatiques de l'anxiété, notamment à expression
cardiovasculaire.
d) Modalités de prescriptions
En cas de troubles de la vigilance, mémoire et risque de dépendance :
- 1 semaine max, pour état anxieux aigus
- 3mois max pour formes généralisées ou anxiété chronique
- Obligation de réévaluer la nécessité de poursuivre
Dans l’anxiété chronique on donne des BZD avec demi-vie longue : diminution du risque de
dépendance. Il y a une prise unique le soir
Dans l’anxiété aiguë ou réactionnelle on donne des BZD d’action immédiate.
Concernant la posologie :
- Débuter le traitement par la plus faible dose possible (hors urgence) et augmenter
progressivement
- Arrêt progressif par paliers : sevrage ou rebond anxieux
- Somnolence diurne aggravée par l’addition d’autres sédatifs : NL, alcool….surtout en
début de traitement
Pour le sujet âgé :
- Eviter les BZD
 Surdosage fréquent : IM ou diminution du métabolisme hépatique
 Risque de confusion augmenté
- Sinon posologie diminué par deux
- Risque de chutes (sédation +myorelaxation)
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e) REMARQUE : BZD et soumission chimique
Avec les BZD et ses apparentés on a :
- Effets d’indifférence affective
- Amnésie lacunaire
- Désinhibition
- BZD d’action courte, effet rapide
Il y a des solutions galéniques : excipients de couleur vive (coloration de la boisson), long
délitement dans les boissons…
III. Les carbamates
C’est le Méprobamate
L’Equanil ® injectable est la seule encore disponible (autre retiré pour toxicité utilisé dans le
suicide) seulement en utilisation hospitalière. Il a une toxicité importante (défaillance cardiocirculatoire….)
On a une action sur R.GABA :
- Sédatif, myorelaxant, anxiolytique
- Mécanisme mal connu
C’est un auto-inducteur enzymatique.
IV. Les agonistes 5-HT1A
C’est le Buspirone (Bispar®) en Cp 10mg
a) Mécanisme d’action
Ce sont des agonistes des R. 5-HT1A pré-synaptiques qui diminuent la neurotransmission
sérotoninergique
Il n’y a pas d’effet myorelaxant ou anticonvulsivant. L’effet sédatif est quasi nul
b) Pharmacocinétiques
L’absorption est rapide avec une biodisponibilité faible du au 1er passage hépatique.
Il y a une forte fixation aux protéines.
Le métabolisme est hépatique avec des métabolites actifs. L’élimination est mixte.
Le temps de demi-vie est court, 2h mais les métabolites ont une t1/2 de 11h
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c) Effets secondaires
Ils sont moins importants que les BZD
On a des troubles digestifs c'est-à-dire nausées et vomissements. Il y a aussi des céphalées,
vertige surtout en début de traitement.
Cependant ils sont très peu sédatifs, pas de dépendance et pas de troubles de la mémoire
d) Indication
Ils sont indiqués dans les formes d’anxiété réactionnelle, l’anxiété chronique généralisée mais
peu dans les formes aigues.
V. Les antihistaminiques
C’est l’Hydroxyzine (Atarax®) qui agit sur le SNC.
Il a des propriétés sédatives, antiallergiques et anti-cholinergiques
Il est indiqué pour :
- Formes mineures d’anxiété
- Prémédication exploration fonctionnelle
- Traitement symptomatique des manifestations allergiques
Les effets indésirables :
- Sédation importante
- Parfois excitation
- Effets atropiniques : sécheresse buccale, troubles de l’accommodation, dysurie,
rétention urinaire, constipation, confusion
Il est contre-indiqué en cas de glaucome, adénome prostatique ou insuffisance hépatique.
VI. Autres molécules
Les βbloquants :
- Propanolol, Avlocardyl®
- Hors AMM
- Pour manifestations neurovégétatives dans les situations émotionnelles transitoires :
tachycardie, palpitations, tremblements…
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Les antidépresseurs :
- Manifestations anxieuses type attaque de panique : IRS (fluotéxine, parotéxine)
- Composante anxieuse de certains états dépressifs : ATD imipraminiques
(clomipramine)
La Prégabaline (Lyrica) est un antiépileptique pouvant être utilisé pour les troubles anxieux
généralisé.
La Captodiamine (Covatine ®) est un sédatif et antispasmodique presque plus utilisé
VII. Hypnotiques ou inducteurs du sommeil
Les troubles du sommeil sont des symptômes fréquents avec un bilan étiologique
indispensable pour écarter une pathologie organique ou psychiatrique.
Il faut différencier les troubles de l’endormissement ou du maintien de la qualité du sommeil.
Ils sont souvent associés à une symptomatologie anxieuse avec une aggravation avec l’âge.
Les hypnotiques sont des substances capables d’induire et/ou maintenir le sommeil
Ils ont en commun une action inhibitrice sur le système nerveux central avec selon la dose
utilisée : effet sédatif, sommeil narcotique ou coma.
a) Indications
Dans le cas de l’insomnie occasionnelle :
- Situations aigues de stress et perturbations de l’environnement
- Habituellement insomnie d’endormissement (max 1 à 3j)
- Hypnotiques à demi-vie courte
Dans les insomnies transitoires :
- Risque de prise trop prolongée
- Prévoir l’arrêt du traitement
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Dans le cas de l’insomnie chronique
- > 3 semaines, souvent des mois et des années…
- Prescription à limiter
- Prise occasionnelle afin de rompre la succession des nuits médiocres
b) Spécialités
Les BZD sont les plus utilisés. On a une modification des
paramètres du sommeil :
- Diminution de la latence d’endormissement
- Diminution du nombre des éveils nocturnes
- Augmentation des stades 2, 3 et 4
- Diminution modérée et dose –dépendante du sommeil
paradoxal
Cependant in a une tolérance rapide
- Atténuation en quelques jours avec perte d’efficacité après
quelques semaines
- Entraine à la surconsommation
- Arrêt brutal : échec avec anxiété et rebond d’insomnie
c) Effets secondaires
On a une sédation résiduelle diurne :
- Posologie et/ou pharmacocinétique mal adaptée
- Administration immédiate avant le coucher
Concernant la prescription, elle doit être aussi brève que possible
- Limité dans le temps
 4 semaines maximum
 2 semaines pour le triazolam et le flunitrazepam
- Associée à des règles d'hygiène : activité physique durant la journée, éviter les
boissons excitantes…
d) Surveillance du traitement
On fait un interrogatoire
- Effet recherché ? observance, pris au coucher
- Effets indésirables ?
- Altération fonctions cognitives et mnésiques : signe d’une mauvaise indication
- Mésusage ou conduite addictive !
Il n’y a pas de reconduction systématique et l’arrêt du traitement suit des modalités précises.
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VIII. RMO des anxiolytiques et hypnotiques
La prescription, nécessite une analyse soigneuse de la situation clinique
- « Séparer difficultés transitoires, réactions à une pathologie somatique et pathologie
psychiatrique confirmée »
- Régulièrement réévalué
- Tenir compte des indications de l’AMM
- Ne pas arrêter le traitement brutalement
Il n’y a pas lieu :
- D’associer 2 anxiolytiques ou 2 hypnotiques
- De prescrire sans tenir compte des durées de prescriptions maximales réglementaires
(incluant la période de sevrage)
- De prescrire et de reconduire sans réévaluation régulière
 4-12semaines pour les anxiolytiques
 2-4 semaines pour les hypnotiques
- De prescrire
 Sans débuter par la posologie la plus faible
 Sans rechercher la posologie minimale efficace pour chaque patient
 Ni de dépasser les posologies maximales recommandées
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