Métabolisme des médicaments - ESI
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Métabolisme des médicaments Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 1 Mis en Perspective Le corps est assailli chaque jour par une foule de produits chimiques exotiques et complexes. Notre nourriture est remplie avec des composés déplaisants: les plantes que nous mangeons contiennent des poisons complexes et la cuisson produit une variété de molécules réactives. Nous sommes soumis à toutes sortes de polluants. Pour soigner nos maladies, nous consumons des agents pharmaceutiques et ‘biologiques’. Nous ne nous cessons pas de mettre en épreuve nos corps avec des niveaux élevés de théobromine. L'absorption de ces composés provient du fait que le corps humain est conçu pour absorber des nutriments riches en carbone, afin que nous puissions utiliser les graisses, les carbohydrates et les vitamines dans notre alimentation. Et, de nombreuses molécules indésirables sont également emportées par ces nutriments dans le corps. Pire, notre organisme n’est pas conçu pour excréter ces nutriments étrangers riches en carbone. Les systèmes urinaire et digestif sont efficaces surtout dans l’élimination des solubles composés, tels que l'urée. Pour faire en sorte que les toxines riches en carbone ne s'accumulent et nous empoisonnent, nous avons évolué un système particulier de prendre en charge ces molécules et les rendre plus solubles, et donc plus appropriées pour l'élimination. Le rôle du métabolisme de détoxification consiste à transformer ces molécules dangereuses en les rendent inoffensives. Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 2 Le cytochrome P450 est au cœur de ce système de transformation. Cette enzyme attache une ‘poignée’ chimique à ces molécules. Puis, dans une deuxième phase, d'autres enzymes attachent de plus grands groupements chimiques solubles à ces poignées, ce qui rend la molécule plus soluble dans l'eau. Cytochrome P450 et les enzymes de la phase II se trouvent principalement dans le foie, où ils forment la première ligne de défense contre les toxines. Ils sont également présents dans la muqueuse nasale, où ils nous défendent contre les mauvaises odeurs. Effet secondaire de détoxification Structure de secondaire du cytochrome P450 2E1 humaine. Hélices alpha (bleu) et feuillets bêta (jaune), l'hème (rouge). http://www.medchem.ku.edu/faculty_scott.shtml Cytochrome P450 2A13 (CYP2A13) agit sur une forme à cycle ouvert de la nicotine pour le faire disparaître de l'organisme, mais dans le processus crée deux agents qui causent le cancer du poumon. L'inhibition de l'activité CYP2A13 est une approche visant à réduire l'initiation du cancer du poumon chez les personnes qui ne peuvent pas ou ne veulent pas renoncer à l'exposition à la nicotine! Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 3 Métabolisme des médicaments • La plupart des médicaments métabolisés sont moins actifs pharmacologiquement – Exceptions notables: • Le métabolite devient plus actif – prodrogues telles que l'érythromycine-succinate (moins d'irritation GI) érythromycine • Le métabolite est toxique (acétaminophène) • Le métabolite est cancérogène • Relation étroite entre la biotransformation des médicaments et les processus biochimiques normaux dans le corps: – Métabolisme des médicaments implique de nombreuses voies associées à la synthèse de substrats endogènes comme les hormones stéroïdes, cholestérol et des acides biliaires – La plupart des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments sont conçues d’abord pour le métabolisme de composés endogènes – Ces enzymes métabolisent les médicaments uniquement parce que le médicament ressemble au composé naturel Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 4 Phases en métabolisme des médicaments • Réactions de la Phase I – Conversion de composé parentale dans un métabolite plus polaire (= hydrophile) par l'ajout ou le démasquage des groupes fonctionnels (-OH, SH, -NH2, -COOH, etc.) – Souvent, ces métabolites sont inactifs • Les médicaments peuvent faire l'objet de plusieurs voies de Phase I • Fonction principale des réactions de phase I est de préparer des produits chimiques pour la phase II du métabolisme et de l'excrétion ultérieure • Réactions de la Phase II – Conjugaison avec le substrat endogène pour augmenter la solubilité aqueuse – Conjugaison avec glucuronide, sulfate, acétate, acide aminé • Presque tout médicament peut subir des modifications par les systèmes enzymatiques du métabolisme des médicaments • Phase II est la véritable étape de "désintoxication" dans le processus du métabolisme. Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 5 Métabolisme des médicaments • Le foie est le principal site du métabolisme des médicaments: ‒ Autres sites: tube digestif, poumons, peau, reins Pour les composés administrés par voie orale, il s’agit: « Effet de premier passage » ‒ Métabolisme intestinal ‒ Métabolisme hépatique ‒ Recyclage entérohépatique ‒ Microorganismes intestinaux - glucuronidases • L'absorption des médicaments administrés par voie orale se produit après le passage de l'estomac par l'intermédiaire de l'intestin grêle. • Dans le ventre et le foie, une série de transformation métabolique se produit. Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 6 Transport et solubilité des médicaments Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 7 Le destin d’un médicament DOSE ABSORPTION TISSUS CELLULAIRES LIAISON NON SPÉCIFIQUE PLASMA PROTÉINE LIÉE LIBRE DISTRIBUTION BIOPHASE LIAISON AU CIBLE ÉLIMINATION MÉTABOLISME EXCRÉTION RÉNALE EFFET Pharmacocinétique (PK) Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie Pharmacodynamique (PD) Métabolisme des drogues - Phase I • Réactions de Phase I – – – – – – – – – – – Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie Oxydation Réduction Clivage hydrolytique Alkylation (méthylation) Désalkylation Cyclisation anneau N-carboxylation Dimérisation Transamidation Isomérisation Décarboxylation BCM 2505 9 Métabolisme des drogues - Oxydation Deux types de réactions d'oxydation: – L'oxygène est incorporé dans la molécule de médicament - ex. l'hydroxylation – L'oxydation provoque la perte d'une partie de la molécule du médicament ex. l'oxydation, déimination, désalkylation Oxydases microsomales à fonction mixte (MFO) • « Microsomes » produits in vitro lors de l’homogénéisation et le fractionnement de l’ ER des cellules – Microsomes rugueux sont principalement liés à la synthèse des protéines – Microsomes lisses contiennent une classe d’enzymes oxydatives appelées • « Oxydases à fonction mixte » ou « Monooxygénases » – Ces enzymes ont besoin d'un agent réducteur (NADPH) et de l'oxygène moléculaire (un atome d'oxygène apparaissant dans le produit et l'autre sous la forme de l’eau) Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 10 Métabolisme des drogues - Oxydation • MFO comprend deux enzymes: – Flavoprotéine, la NADPH-cytochrome c réductase • Une mole de cette enzyme contient une mole de flavine-mononucléotide (FMN) et de flavine adénine dinucléotide (FAD) • Enzyme est aussi appelée NADPH-cytochrome P450 réductase – Cytochrome P450 • Nommé en fonction de son absorption de la lumière à 450 nm lorsqu'il est complexé avec du monoxyde de carbone • C’est une hémoprotéine contenant un atome de fer, qui peut alterner entre les états ferreux (Fe+ +) et ferrique (Fe+ + +) • Accepteur d'électrons • Sert comme oxydase terminale • Son abondance relative par rapport à la NADPH-cytochrome P450 réductase en fait l’étape limitante dans les réactions d'oxydation • Faible spécificité en substrat Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 11 Métabolisme des drogues - Oxydation • Chez les humains, il y a 18 familles de gènes du cytochrome P450 reparties en 43 sous-familles: – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – CYP1 métabolise des médicaments et des stéroïdes (estrogène) (3 sous-familles, 3 gènes, 1 pseudogène) CYP2 métabolise des drogues et des stéroïdes (13 sous-familles, 16 gènes, 16 pseudogènes) CYP3 métabolise des médicaments et des stéroïdes (testostérone)(1 sous-famille, 4 gènes, 2 pseudogènes) CYP4 métabolise de l'acide arachidonique ou des acides gras (5 sous-familles, 11 gènes, 10 pseudogènes) CYP5 synthase thromboxane A2 (1 sous-famille, 1 gène) CYP7A biosynthèse des acides biliaires; 7-alpha hydroxylase du noyau stéroïde (1 membre de sous-famille) CYP7B forme spécifique du cerveau de 7-alpha hydroxylase (1 membre de sous-famille) CYP8A prostacycline synthase (1 membre de sous-famille) CYP8B biosynthèse des acides biliaires (1 membre de sous-famille) CYP11 biosynthèse des stéroïdes (2 sous-familles, 3 gènes) CYP17 biosynthèse des stéroïdes (1 sous-famille, 1 gène); 17-alpha hydroxylase CYP19 biosynthèse des stéroïdes (1 sous-famille, 1 gène); aromatase synthétisant l'oestrogène CYP20 fonction inconnue (1 sous-famille, 1 gène) CYP21 biosynthèse des stéroïdes (1 sous-famille, 1 gène, 1 pseudogène) CYP24 dégradation de la vitamine D (1 sous-famille, 1 gène) CYP26A acide rétinoïque hydroxylase important dans le croissance (1 membre de sous-famille) CYP26B hydroxylase acide rétinoïque probable (1 membre de sous-famille) CYP26C hydroxylase l'acide rétinoïque probable (1 membre de sous-famille) CYP27A biosynthèse des acides biliaires (1 membre de sous-famille) CYP27B vitamine D3 1-alpha hydroxylase active la vitamine D3 (1 membre de sous-famille) CYP27C fonction inconnue (1 membre de sous-famille) CYP39 7-alpha hydroxylation de 24-hydroxycholestérol de (1 membre de sous-famille) CYP46 cholestérol 24-hydroxylase (1 membre de sous-famille) CYP51 la biosynthèse du cholestérol (1 sous-famille, 1 gène, 3 pseudogènes); lanostérol 14-alpha déméthylase Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 12 Métabolisme des drogues - Oxydation • Oxydation des médicaments exige: – Cytochrome P450 – Cytochrome P450 réductase • - Oxygène moléculaire - O2 - NADPH Le cycle catalytique comporte quatre étapes majeures: 1. L’état oxydé du cytochrome P-450 (Fe3 +) se combine avec un substrat médicament pour former un complexe binaire. 2. NADPH fournie un électron au cytochrome P-450 réductase, ce qui réduit le complexe oxydé entre cytochrome P-450 et le médicament. 3. Un deuxième électron est fourni à partir du NADPH via le même cytochrome P-450 réductase, qui sert à réduire l'oxygène moléculaire et former un complexe activé par l’oxygène entre cytochrome P-450 et le substrat. 4. Ce complexe transfère à son tour un « oxygène activé » au substrat médicament pour former le produit oxydé. Les propriétés oxydantes puissantes de l’oxygène activé permettent l’oxydation d'un grand nombre de substrats. Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 13 Métabolisme des drogues - Oxydation Hydroxylation aromatique: Hydroxylation aliphatique: Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 14 Métabolisme des drogues - Oxydation Epoxydation: Désalkylation: Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 15 Métabolisme des drogues - Oxydation O-déméthylation: S-déméthylation: N-hydroxylation: N-oxydation: Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 16 Métabolisme des drogues - Oxydation Enzymes catalysant des réactions d’oxydation autre que le cytochrome P450: • Une monoxygénase contenant une flavine – Présente principalement dans le foie, mais exprimeé de façon réduite dans l'intestin et des poumons – Située dans le réticulum endoplasmique lisse – Oxyde les composés contenant du soufre et de l'azote – Utilise le NADH et le NADPH comme cofacteurs • • • • Alcool déshydrogénase (Cytosol) Oxydation aldéhyde (Cytosol) Xanthine oxydase Amine oxydases – Monoamine-oxydase (terminaisons nerveuses, mitochondries) – Diamine oxydase trouvée dans les microsomes hépatiques • Métabolisme essentiellement endogène Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 17 Métabolisme des drogues - Réduction Azo-réduction: Nitro-réduction: Déshalogénation: Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 18 Métabolisme des drogues - Réduction Les réactions d'hydrolyse Hydrolyse de l'ester: Hydrolyse des amides: Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 19 Métabolisme des drogues - Phase II • Réactions de conjugaison – Glucuronidation par l'UDP-Glucuronosyltransferase (sur des -OH, -COOH, -NH2, groupes-SH) – Sulfatation par sulfotransférase: (sur des -NH2, -SO2NH2, groupes-OH) – Acétylation par acétyltransférase: (sur des -NH2,- SO2NH2, groupes-OH) – Conjugaison des acides aminés (sur des -COOH) – Conjugaison avec le glutathion par le glutathion-S-transférase (en époxydes ou des halogénures organiques) – Conjugaison des acides gras (sur des groupes -OH) – Réactions de condensation Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 20 Métabolisme des drogues - glucuronidation • Glucuronidation (= conjugaison à l’acide α-D-glucuronique) – Quantitativement la plus importante voie de phase II pour les médicaments et les composés endogènes – Les produits sont souvent excrétés dans la bile. – Recyclage entéro-hépatique peut se produire en raison des glucuronidases intestinales – Réaction nécessite une enzyme UDP-glucuronosyltransférase (UGT): • Famille des enzymes – Métabolise un large éventail de composées endogènes et exogènes structuralement diverses – 16 isoformes chez l'homme qui sont structurellement similaire Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 21 Métabolisme des drogues - glucuronidation • Glucuronidation - nécessite la création d’un intermédiaire de haute énergie : Acide UDP-glucuronique: Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 22 Métabolisme des drogues - glucuronidation • Glucuronidation et recirculation entéro-hépatique Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 23 Circulation entéro-hépatique La circulation entéro-hépatique ou cycle entérohépatique est la circulation en boucle des acides biliaires à partir du foie où ils sont produits et sécrétés dans la bile, jusqu'à l'intestin grêle où ils permettent la digestion des graisses et d'autres substances, avec retour vers le foie. Les médicaments qui entrent dans le foie via la veine porte (de l'intestin) ou via l'artère hépatique (de la circulation générale) peuvent être glucuroniqués. Les métabolites glucuroniqués revenant de l'intestin par l'intermédiaire de la voie biliaire, destinés à être excrétés dans les fèces. Bêta-glucuronidase produite par la microflore intestinale enlève la partie glucuronique du métabolite et réforme le médicament original, qui rentre dans le foie via la veine porte pour redémarrer le processus. Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 24 Métabolisme des drogues - glucuronidation • N-glucuronidation: – Se produit avec amines (principalement aromatique) – Se produit avec amides et sulfamides Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 25 Métabolisme des drogues - glucuronidation • O-glucuronidation: – Se produit par des liaisons ester avec les acides carboxyliques – Se produit par des liaisons éther avec des phénols et des alcools Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 26 Métabolisme des drogues - Sulfatation Sulfatation: • • • Voie majeure pour les phénols, mais également les alcools, les amines et les thiols Donneur riche en énergie exigé: PAPS (3'-5'-Phosphoadénosine-phosphosulfate) les pour Sulfatation et glucuronoconjugaison sont des voies concurrentes: – Sulfatation prédomine à faibles concentrations de substrat – Glucuronidation prédomine à des concentrations plus élevées – Il y a relativement moins de PAPS dans le cytosol cellulaire par rapport à l’UDPGA • Sulfotransférases (= SULTs) catalyser le transfert de sulfate de substrats: – Sulfotransférases de phénol, l'alcool et de l’arylamine sont peu spécifiques – Sulfotransférases stéroïdienne sont très spécifiques Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 27 Métabolisme des drogues - Acylation Acétylation: • • • • • Réaction commune pour des amines aromatiques et des sulfamides Nécessite le cofacteur acétyle-CoA L’enzyme responsable est la N-acétyltransférase Le lieu de transformation est principalement dans le foie Importante dans le métabolisme sulfonamide parce que les acétyle-sulfamides sont moins solubles que le composé d'origine et peuvent causer la toxicité rénale en raison des précipitations dans le rein Conjugaison par des acides gras: • • Les acides gras stéarique et palmitique sont conjugués à des médicaments, par réaction d'estérification Se produit dans les fractions microsomales hépatiques (Cannabinols sont métabolisés de cette façon => longue demi-vie) Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 28 Métabolisme des drogues - autres conjugaisons Conjugaison par acides aminés: • ATP-dépendante acide: CoA ligase forme des CoA-conjugués d'acides aminés qui réagissent ensuite avec des médicaments par N-acétylation: – Les acides aminés habituels sont les suivants: • glycine, glutamine, ornithine, arginine Conjugaison de glutathion: • • • Tripeptide Gly-Cys-Glu; conjugué par glutathion-S-transférase (GST) Glutathion est un facteur de protection pour éliminer les composés potentiellement toxiques Les composés conjugués peuvent ensuite être attaqués par la γ-glutamyltranspeptidase et une autre peptidase pour obtenir le conjugué de la cystéine => ce produit peut encore être acétylé en N-acétylcystéine conjuguée Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 29 Résumé • Le métabolisme des médicaments se produit dans tous les tissus du corps (par ex, l'intestin, les poumons, les reins). ‒ Cependant, les enzymes majeures métabolisant les médicaments (DME – drug metabolism enzyme) sont exprimées au plus haut niveau dans le foie, qui sert ainsi comme organe majeur de la clairance métabolique. • Le métabolisme des médicaments sert à contrôler l'exposition du corps à une substance potentiellement nocive. • Par oxydation d'un xénobiotique lipophile, le DME augmente la solubilité aqueuse et la polarité facilitant ainsi son élimination de l'organisme. • Les DME servent à réguler des fonctions endogènes ‒ les cytochromes P450 sont impliqués dans le métabolisme des stéroïdes et des acides gras; ‒ le glucuronosyl-S-transférase, UGT1A1, est impliquée dans le clairance de la bilirubine Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 30 Suite Les DME globalement sont classés en deux types de réactions: • PHASE I: typiquement un groupe fonctionnel (par exemple hydroxyle) est créé ou exposé à une molécule de médicament. • Les produits de ces réactions sont généralement plus solubles en l'eau • PHASE II: conjugaison, soit le composé d'origine et/ou de son métabolite (s) et impliquant un substrat polaire endogène qui est capable de réagir avec les groupes fonctionnels formés par réactions de phase I • Les produits sont prêts pour l'excrétion (rénale) • Les voies métaboliques sont nombreuses complémentaires, séquentielles et concurrentes • Phase I et Phase II du métabolisme sont un système de détoxification couplée interactive faisant l'interfaçage avec les voies métaboliques endogènes Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 31 Voies métaboliques générales Réactions d'hydrolyse Esters et amides Des époxydes et arène oxydes par époxyde hydrase Phase II – Conjugaison Phase I Fonctionnalisation Métabolisme des médicaments Glucuroconjugaison Conjugaison de sulfate Glycine et d'autres AA Glutathion ou l'acide mercapturique Acétylation Méthylation Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie Oxydation Des groupements aromatiques Oléfines Atomes C benzylique & allylique et α-C de C = O et de C = N Atomes C aliphatiques et alicycliques C-hétéroatome système C-N (N-désalkylation, N-oxyde de formation, N-hydroxylation) C-O (O-désalkylation) C-S (S-désalkylation, S-oxydation,désulfuration) Oxydation de divers alcools et aldéhydes Réduction Les aldéhydes et les cétones Nitro et azo Divers BCM 2505 32 Métabolisme des drogues J'ai arrêté de prendre le médicament comme je préfère ma maladie initiale aux effets secondaires!! Car, le Vioxx va traiter la douleur, mais qui traiteront Vioxx ?? Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie Cytochrome P450 (CYP) Enzymes • Une «superfamille» d'enzymes avec une sélectivité de substrat très large • CYP nomenclature est basée sur l'homologie partagée de séquence d'acides aminés (actuellement 18 familles et plus de 50 isoformes identifiées dans le génome humain) Famille (> 40%) Sous-famille (> 55%) CYP2C19 Isoforme Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 34 Quantités relatives des CYPs hépatiques chez l'homme Autre 26% CYP1A2 13% CYP2A6 4% CYP2B6 <1% CYP3A 30% CYP2E1 7% CYP2D6 2% CYP2C 18% CYP2C8 1,7% CYP2C9 13,6% Shimada et al., JPET: 1994 CYP2C19 2,7% Lasker et coll., Arch. Bioch. Biophys: 1998 Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 35 Cytochromes P450 humains et leur contribution relative au métabolisme hépatique des médicaments Shimada et al., JPET: 1994 CYP3A 40-50% CYP2C19 4% CYP2A6 2% CYP2C9 10% CYP1A2 6% CYP2D6 30% CYP2E1 5% 60% des médicaments sont métabolisés principalement par les CYPs (Bertz & Granneman,Clin. PK: 1997) Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 36 Enzymes humaines de la Phase I CYP2D6 CYP2E1 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 CYP2B6 CYP2A6 CYP1B1 CYP1A1 / 2 CYP3A4/5/7 autres époxyde hydrolase ALDH Evans et Relling, Science (1999) Estérases / amidases ADH NQ01 DPD CYP: cytochrome P450, NQ01: NADPH: quinone oxydoréductase (DT diaphorase); DPD: dihydropyrimidine déshydrogénase; ADH: l'alcool déshydrogénase; ALDH: aldéhyde déshydrogénase Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 37 Enzymes humaines de la Phase II COMT HMT ST TPMT GST-A GST-P UGT GST-T GST-M NAT2 NAT1 Evans et Relling, Science (1999) autres HMT: l'histamine méthyltransférase; TPMT: thiopurine méthyltransférase; COMT: catéchol O-méthyltransférase; UGT: Uridine Glucuronosyl-S-Transférases; ST: Sulfotransférase, GST: glutathion-S-Transférases; NAT: N-acétyltransfèrases Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 38 Facteurs influant sur la biotransformation des médicaments • • • • • • • Facteurs génétiques Régime Environnement Âge Enzyme induction / inhibition Maladies du foie Maladies cardiaques Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 39 Polymorphisme génétique La pharmacogénétique Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 40 Concentration du médicament dans le plasma Clairance métabolique et exposition systémique L'exposition systémique est définie par la zone sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) Drogue "X" Toxique Efficace Mauvais métaboliseur (et/ou l'inhibition) Aucun effet Métaboliseur Temps Métaboliseur ultrarapide (et/ou induction) Clairance métabolique dans l'intestin ou le foie (effet de premier passage) gouverne l'absorption totale, l'exposition systémique et le résultat clinique Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 41 Élimination des médicaments La clairance est la somme de tous les processus de voies d'élimination in vivo. N’importe quelle voie peut dominer (... analyse au cas par cas) Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 42 Interaction entre médicaments • De nombreux médicaments peuvent augmenter ou diminuer l'activité des différentes isoenzymes CYP dans un phénomène connu sous le nom de l'inhibition de l'induction enzymatique – une source importante d'interactions médicamenteuses indésirables, car les changements de l'activité enzymatique du CYP peut affecter le métabolisme et la clairance des différents médicaments • Par exemple, si une drogue inhibe le métabolisme d’un CYP d'un autre médicament, le second médicament peut s'accumuler dans l'organisme à des niveaux toxiques, pouvant entraîner une surdose • Ces interactions médicamenteuses peuvent nécessiter des ajustements de dosage ou un choix de médicaments qui n’interagirent pas entre eux au niveau du système CYP Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 43 Interaction avec d'autres substances • Des composés naturels peuvent avoir un effet similaire • Par exemple, composés bioactifs présents dans le jus de pamplemousse et certains autres jus de fruits, – bergamottine, dihydroxybergamottine et Paradisin-A inhibent les CYPs • le métabolisme de certains médicaments conduisant à une biodisponibilité accrue forte possibilité d'un surdosage • Moût de Saint-Jean (commune en phytothérapie) un inducteur du CYP3A4 • Le tabagisme induit le CYP1A2 diminuant les substrats clozapine / olanzapine (clozapine est un antipsychotique atypique) • Théophylline, ciprofloxacine, fluvoxamine inhibent le CYP1A2, augmentent la dose de par ex. clozapine / olanzapine Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 44 Inhibiteurs des enzymes CYP • L'alcool aigu supprime la plupart des enzymes CYPs, expliquant les interactions médicamenteuses de la consommation d'alcool aiguë. • Érythromycine et Ketanazole inhibent CYP3A4. • Terfénadine (prodrug - antihistamine) est métabolisé par CYP3A4, de sorte que la forme non métabolisée s'accumule dans la présence de l'érythromycine. La forme non métabolisée est cardiotoxique et provoque des arythmies létales. • Chloramphénicol, Cimétidine, Disulfiram aussi inhibent CYPs. • Antifongiques (ex. kétoconazole) inhibent le CYP51 fongique et involontairement aussi humain CYP3A4 => Réduction du métabolisme d'autres médicaments • Jus de pamplemousse contient les furocoumarines qui inhibent de façon irréversible et réversibles les CYPs. Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 45 • Furocoumarines sont des composés toxiques et produits par les plantes comme un mécanisme de défense contre différents types de prédateurs, allant des insectes aux mammifères. • Jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 de façon irréversible, et de façon réversible les CYP2C9, CYP1B1, CYP2D6, CYP1A2, … => 12 fois augmentation des concentrations de certains médicaments Substrats du CYP3A4: • Acétaminophène (Tylenol) • Codéine (Narcotique) • Cyclosporine A (Immunosuppresseur), • Diazepam (Valium) • Érythromycine (Antibiotique) • Lidocaïne (Anesthésique local), • Lovastatine (HMG-CoA réductase), • Taxol (Médicament contre le cancer), • Warfarine (Anticoagulant). Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 46 Effet de jus de pamplemousse sur la concentration plasmatic de Félodipine (hypertension) 5mg comprimé avec jus Sans jus Cl H CH 3 O 2 C CH 3 N H Cl CO 2 CH 3 Cl 3A4 CH 3 Cl CO 2 CH 3 CH 3 O 2 C CH 3 N CH 3 Review- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110 Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 47 Pamplemousse de faible inhibition Drug-proof grapefruit. Nature Biotechnology 31, 186 (2013) Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 48 Ciprofloxacine 2e génération fluoroquinolone antibiotique Inhibe plusieurs cytochromes P450 hépatiques (CYP1A2) Métabolisme réduit de théophylline thérapie de maladies respiratoires; similitude pharmacologique à la caféine Concentrations plasmatiques soulevées Toxicité Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 49 DHB (6,7 – dihydroxybergamottine) ! furocoumarine CYP2C9 ! Augmenter la quantité de prohormones, votre corps absorbe de 500% avec un DHB Amplificateur anabolisant! Plus de 500% de testostérone plus active à votre circulation sanguine avec votre dose Prohormone actuelle Attaquer les enzymes CYP et P450 est la façon la plus économique et efficace pour protéger la testostérone Amplificateur Supplément DHB™ est conçu pour rivaliser avec l'hormone de substrat pour se fixer à l'enzyme. Le corps lave ensuite l'enzyme sans danger sur le corps! Les enzymes CYP et P450 sont responsables de la métabolisation et la destruction des stéroïdes et prohormones. Elles peuvent être retirées de votre corps, ouvrant la voie à des hormones anabolisantes pour inonder votre circulation sanguine pour produire la croissance musculaire massive comme jamais auparavant! [CYP2C9 - le métabolisme des stéroïdes ] Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 50 Inducteurs des enzymes CYP • Anticonvulsivants: Phénobarbital, Phénytoïne, Carbamazépine induisent CYP3A4 • Phénobarbital, Phénytoïne induisent également CYP2B1 => augmentation du métabolisme d'autres médicaments • Polycycliques aromatiques (HAP) induisent CYP1A1 • Les glucocorticoïdes induisent CYP3A4 • Alcool chronique, induit CYP2E1. Ceci est important, car cela active des cancérigènes telles que les nitrosamines. • Les alcooliques chroniques ont beaucoup de leurs enzymes CYP régulées à la hausse. Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 51 Rifampicine (rifampine) Antibiotique - traitement de la tuberculose Inhibe la microflore intestinale Induit les cytochromes P450 hépatiques (CYP2C9 & CYP3A4 Empêche la circulation entérohépatique des œstrogènes Augmentation du métabolisme des œstrogènes Échec de la contraception Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 52 L'acétaminophène - toxicité • La surdose d'acétaminophène résulte à plus d'appels aux centres antipoison aux États-Unis qu‘un surdosage avec n'importe quelle autre substance pharmacologique. • La Fondation Américaine du Foie signale que 35% des cas d'insuffisance hépatique sévère sont causés par un empoisonnement à l'acétaminophène, qui peut nécessiter une greffe d'organe. • N-Acétyl-cystéine est un antidote efficace, surtout s'il est administré dans les 10 heures de l'ingestion [NEJM 319:1557-1562, 1988] • Gestion de l'acétaminophène surdosage [Trends Pharm Sci 24:154-157, 2003] Paracetamol fails back pain test Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 53 L'acétaminophène (Paracétamol) • Acétanilide - 1886 - antipyrétique découvert par hasard; excessivement toxique (méthémoglobinémie) • Phénacétine, introduite en 1887, est largement utilisée dans les mélanges analgésiques jusqu'à son implication dans la néphropathie lors des abus analgésiques • En 1899, l'acétaminophène reconnue comme un métabolite • 1948-1949, Brodie et Axelrod découvrant la cause de méthémoglobinémie qui est due à la faible hydrolyse de l'acétanilide en aniline et le fait analgésique dû à l'acétaminophène • En 1955, l’acétaminophène (Tylenol) est introduit aux États-Unis Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 54 Biotransformation: Phase I & II DME 70-90% 75-80% CYP1A2, 3A4 & 2E1* * Induit par ethanol, isoniazid Stress oxydatif Adduits protéiques Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 55 Adduits protéiques - acétaminophène HN COCH 3 N COCH 3 CYP HS – Protéine O OH Protéine Protein S N COCH 3 HN COCH 3 H2N - Protéine HN COCH 3 Protéine S Protein O OH Protéine NH Protein OH SD. Nelson, Metab drogues. Tour. 27: 147-177 (1995); K.D. Welch et coll., Res Chem Toxicol 18:924-33 (2005) Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 56 Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) Neurotransmetteurs importants - les amines (catécholamines) HO HO HO OH HO NH3 NH 3 d op a min e no re pin ep h rin e HO HO HO NH 3 NH 3 NH 2 C H3 N H e pin e ph rin e s e roto ni n • Ils sont libérés dans le sang où ils se lient à des récepteurs sur la surface des cellules ‒ Signalisation cellulaire par les GPCR. • Afin de s'assurer que l'action des neurotransmetteurs amines est court, ils sont dégradés par l'enzyme monoamine-oxydase. ‒ MAO situé dans les terminaisons nerveuses et les tissus périphériques • Réaction de désamination oxydative des catécholamines Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 57 Monoamines dans l'alimentation • La tyramine est formée à partir de la tyrosine. • Si les niveaux de tyramine dans le sang augmentent, elles perturbent le métabolisme des catécholamines, conduisant à l'hypertension qui peut-être de fatale. • La monoamine-oxydase contrôle le niveau de tyramine en le dégradant. HO HO NH 3 ty r am ine O2 HO HO HO NH 3 O + NH 4 Les aliments contenant des niveaux élevés de la tyramine: • viande fumée, vieillie, ou marinée ou de poisson; choucroute • fromages affinés (ex. suisse, cheddar, bleu, Boursault, camembert, emmental, stilton); • des extraits de levure • fèves • foie de bœuf ou de volaille • saucisses âge (ex., mortadelle, peppéroni, salami, saucisson d'été) • les viandes de gibier (ex. gibier, lapin) • vins rouges (ex. chianti, xérès) Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie BCM 2505 58 Inhibiteurs de la monoamine-oxydase • Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) utilisés comme antidépresseurs et traitement des troubles de l'alimentation. • IMAO gardent les niveaux de sérotonine en place. La sérotonine contrôle l’humeur. • Les inhibiteurs de la MAO peuvent induire des surdoses par: a) L’inhibition de la dégradation de la tyramine de l'alimentation (hypertension). b) Des niveaux élevés de tryptophane dans le régime alimentaire contribuent indirectement à des niveaux élevés de sérotonine ‒ Somnolence postprandiale : Tryptophane Sérotonine Mélatonine ‒ fatigue extrême suite à un repas copieux ‒ Inhibition de MAO entraîne des niveaux surélevés de sérotonine • En conséquence les inhibiteurs de la MAO peuvent provoquer des effets secondaires graves lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres médicaments. • Les inhibiteurs de la MAO ont été remplacés par des médicaments qui empêchent la liaison de la sérotonine dans les cellules, sans l’inhibition de la MAO, telle que le Prozac. • Ceux-ci n'ont aucune incidence sur le métabolisme des autres neurotransmetteurs amines, de sorte que les effets secondaires seront beaucoup moins. 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