COURS 2 PHYSIOPATHOLOGIE DES REACTIONS DE DEFENCE (I)
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DEPARTEMENT DES SCIENCES FONCTIONNELLES PHYSIOPATHOLOGIE Rue Tudor Vladimirescu, 14 300173 Timi oara, Tel/Fax: +40 256 493085 Année universitaire 2014-2015 COURS 2 PHYSIOPATHOLOGIE DES REACTIONS DE DEFENCE (I) PLAN DU COURS: I. La défense non spécifique II. La défense spécifique A. L`immunité innée (native) B. L`immunité acquise (adaptative) La défense de l`organisme comprend tous LES SYSTÈMES ET LES PROCESSUS qui nous protègent contre une variété d'agents infectieux (bactéries, virus, champignons, parasites) ou des traumatismes (physiques, mécaniques, chimiques, et aussi les polluants atmosphériques) capables d'induire des lésions tissulaires. Classification: La défense non-specifique La défense specifique I. LA DÉFENSE NON SPECIFIQUE Caractéristiques: est la première ligne de défense de l'organisme réponse immédiate à une agression sans spécificité (ne reconnaît pas "le soi" du "non-soi") efficacité moyenne pas de mémoire immunologique Les constituants: a) Les barrières épithéliales mécaniques et chimiques b) La flore commensale a)Les barrières épithéliales comprennent: 1. La peau qui représente: une barrière mécanique due le fait que l’épiderme est composé de l'épithélium kératinisé avec des jonctions intercellulaires serrées qui s’oppose à la pénétration des agents pathogènes ; quand cette barrière est lésée (ex., plaie, brûlure) le risque d’infection survient une barrière chimique parce que la peau est un microenvironnement acide qui empêche la croissance de micro-organismes ; en plus, le sébum (sécrété par les glandes sébacées) et la sueur (sécrétée par les glandes sudoripares) ont une a antibactérienne et antifongique 2. Les muqueuses des tractus respiratoire, gastro-intestinale et uro-génitale qui sont: des barrières mécaniques: o recouvertes par des cellules épithéliales en continue qui empêchent la pénétration des agents pathogènes 1 le mucus sécrété par les voies aériennes : i) englue les micro-organismes et ii) participe avec les mouvements des cils vibratiles qui tapissent l’arbre respiratoire à l’élimination de germes par la toux/éternuement (mécanisme de clearance muco-ciliaire) des barrières chimiques par la sécrétion de facteurs antibactériens: o le lysozyme et la lactoferrine - présents dans la salive et des larmes o les peptides appelés défensines sécrétées par l'épithélium respiratoire, digestif et urinaire - se fixent sur la membrane des germes et forment de pores avec la lyse des cellules cibles o les glycoprotéines appelées colectines - comprennent les protéines du surfactant (dans les poumons) et la lectine liant la mannose (MBL, Mannose Binding Lectine) qui active le complément par la 3eme voie, dépendante des lectines o le pH acide du suc gastrique (3-5) - empêche la croissance de micro-organismes o b) La flore commensale comprend l’ensemble des micro-organismes non pathogènes qui colonisent la peau, le tractus intestinal et urogénital rôles : ils forment un biofilm protecteur à la surface des muqueuses et s’opposent à la colonisation par agents pathogènes par : compétition avec les agents pathogènes vis-à-vis de l’espace vital et nutriments la production de substances antimicrobiens baisse locale du pH certains de ces organismes (par exemple, Pseudomonas aeruginosa) peut causer des infections opportunistes chez les patients immunodéprimés I. LA DÉFENSE SPECIFIQUE Définition: la capacité du l’organisme à résister à l'agression de micro-organismes et leurs produits toxiques Les types d'immunité: l'immunité innée (native, naturelle) l'immunité acquise (adaptative) A. L’immunité INNEE (native, naturelle) Caractéristiques: c’est la deuxième ligne de défense du l’organisme réponse immédiate (min., heures) à l'agression et identique pour chaque exposition faible spécificité, reconnaît "le soi" de "non-soi", mais elle n'est pas spécifique à un agent étiologique particulier haute efficacité pas de mémoire immunologique participants: des cellules et des facteurs humoraux Les CELLULES effectrices d`immunité INNEE: 1. Les phagocytes sont des leucocytes capables de la phagocytose – 2 types: o Les neutrophiles/microphages – intervention précoce, au début de la réaction inflammatoire aiguë o Les monocytes/macrophages – intervention tardive, à la fin de l'inflammation aiguë et action prédominant lors de l’inflammation chronique participent à la réaction inflammatoire en libérant des médiateurs cellulaires: 2 - préformés (existant dans granulations cytoplasmiques) - néoformés (synthétisés «de novo») 2. Les lymphocytes NK ("natural killer") sont des lymphocytes non B, non T qui ont la capacité naturelle à détruire: o des cellules modifiées, y compris les cellules tumorales o les cellules infectées par des agents pathogènes intracellulaires (bactéries et virus) o des cellules qui ont fixées des anticorps (Ac) parce que les NK ont sur leur surface les récepteurs pour la portion Fc de l'IgG, processus appelé la cytotoxicité dépendante des anticorps (Anglais, ADCC, Antibody-Dependent CellMediated Toxicity) = la fixation des NK sur les cellules cibles revêtues d'IgG provoque la libération des perforines (protéines qui forment des pores dans la membrane des cellules cibles qui favorisent l’entrée: i) du Na+ et de l'eau induisant la cytolyse osmotique et ii) des granzymes induisant l'apoptose. Les FACTEURS HUMOREAUX sont des molécules dont la concentration sanguine augment dans la réponse inflammatoire aiguë: les médiateurs de l'inflammation aiguë les protéines de phase aiguë les cytokines libérées en plasma par les phagocytes Dans l'immunité innée (naturelle), la principale réaction de défense est l’inflammation aiguë. L’ INFLAMMATION AIGUË 1. Définition: est la réaction de défense non spécifique des tissus vivants, vascularisés, adjacentes à des zones des lésions ou des nécrose des tissus, dont le but est de : supprimer la lésion (ou au moins de la limiter au niveau local) éliminer la cause de la lésion: les bactéries ou les corps étrangers Selon l'endroit où se situe l'inflammation, elle peut prendre différents noms, en général en ite (ex., appendicite, gastrite, artérite, phlébite, néphrite. Exceptions : la pneumonie, la pleurésie) 2. Étiologie: La réaction inflammatoire aiguë peut être déclenchée par des: a) Facteurs exogènes: • biologiques: bactéries, virus, parasites, champignons • physiques: chaleur, froid, électricité, radiations • mécaniques: traumatisme, coupure, piqûre, ou corps étranger • chimiques: acides et bases caustiques, toxines, venins, cristaux endogènes b) Facteurs endogènes: les réactions d'hypersensibilité les maladies auto-immunes la nécrose tissulaire (infarctus du myocarde) les tumeurs 3. Caractéristiques générales: rôle: la défense du l’organisme - son but est d’éliminer l’agent causal et de réparer les lésions tissulaires durée: jours (moins de 2 semaines) modifications vasculaires importantes avec un exsudat inflammatoire abondant l’infiltrat cellulaire inflammatoire est riche en micro- et macrophages 4. Manifestations: a. Les manifestations locales sont 5 signes cardinaux : rougeur (rubor), chaleur (calor), douleur (dolor) tuméfaction (tumor), perte de fonction (functio laesa) 3 b. Les manifestations systémiques sont les conséquences de la réaction de phase aiguë avec: fièvre, possible altération de l’état général augmentation de la vitesse de sédimentation (VS) des hématies à cause d’augmentation du fibrinogène dysprotéinémie: des albumines & des globulines 1 et 2 leucocytose par neutrophilie 5. Etapes: L’inflammation aiguë est un processus dynamique comportant 4 étapes successives: A. La libération/synthèse des médiateurs chimiques B. La réaction vasculaire-exsudative (la formation de l'exsudat inflammatoire) C. La réaction cellulaire (la formation de l’infiltrat cellulaire inflammatoire) D. Les processus de réparation et cicatrisation tissulaire A. LA LIBERATION/SYNTHESE DES MEDIATEURS CHIMIQUES Les médiateurs de l'inflammation Rôle: l’initiation et la modulation de la réponse inflammatoire Classification: I. Médiateurs d`origine cellulaire II. Médiateurs d`origine plasmatique I. Les médiateurs d'origine cellulaire - 2 types: a. Médiateurs primaires (préformés) - stockées dans les granulés des cellules et libérés par le stimulus inflammatoire b. Médiateurs secondaires (formés de novo) - synthétisés de nouveau en réponse à l'action des facteurs étiologiques. a. Les médiateurs primaires (préformés) sont les suivants: L'histamine et les facteurs chimiotactiques (ECF, Eosinophil Chemotactic Factor, Neutrophil Chemotactic Factor, NCF) – libères par les basophiles/mastocytes Les enzymes lysosomales – libèrees par les phagocytes L'histamine produit: o vasodilatation o augmentation de la perméabilité capillaire o la contraction du muscle lisse intestinal et des bronchioles Les enzymes lysosomales: o sont libérés lors de l'activation de la phagocytose par la labilisation des membranes lysosomales et sont déversés dans le milieu extérieur par la lyse de cellules phagocytaires o sont déversés dans le milieu extérieur par la lyse des phagocytes: les polynucléaires neutrophiles (microphages) et monocytes (macrophages). Il s’agit des protéases comme la collagénase, élastase, des hydrolases acides, de la phospholipase A2. elles ont des actions directes, par la dégradation du tissu conjonctif dans le foyer inflammatoire: dégradation du collagène par la collagénase lyse de l`élastine par l’élastase lyse des protéoglycanes du cartilage par les cathepsines lyse des membranes basales par les phospholipases ! Obs. : Afin de limiter les lésions tissulaires de ces enzymes quand elles sont déversées dans le milieu extra-cellulaire, le sérum et les liquides extra-cellulaires contiennent des anti-protéases lysosomales telles que: l’alpha1antitrypsine et la alpha2-macroglobuline synthétisées par le foie. 4 b. Les médiateurs secondaires (formés de nouveau) sont les suivants: Les métabolites d’acide arachidonique Le facteur d'activation des plaquettes (PAF, Platelet Activation Factor) Les cytokines Les métabolites d'acide arachidonique (Figure 1) : L'acide arachidonique est un acide gras polyinsaturé libéré à partir de phospholipides membranaires sous l’action des phospholipases (A2 ou C) et métabolisé par deux principales voies avec la formation des médiateurs ayant des rôles majeurs dans l’immunité native et adaptative. o Les métabolites par voie de la cyclooxygénase sont: Les prostaglandines (ex., PG D2, E2, F2) produisent: vasodilatation augmentation de la perméabilité capillaire douleur effet pyrogène (la PG E2 est le médiateur central de la réaction fébrile) La prostacycline (PG I2) produit: vasodilatation inhibition de l'agrégation plaquettaire 3. Les thromboxanes (TxA2, B2) produisent: vasoconstriction stimulation de l'agrégation plaquettaire o Les métabolites par voie de la lipoxygénase sont: 4. Les leucotriènes : LT C4, D4 et E4 produisent: bronchoconstriction & hypertrophie du muscle lisse bronchique augmentation de la perméabilité capillaire LT B4 détermine: effet chimiotactique pour les microphages (PM neutrophiles) Le facteur d'activation des plaquettes (PAF) produit: vasoconstriction activation et degranulation des plaquettes bronchoconstriction durable Les cytokines Les cytokines (du Grec, ’cyto’, cellule et ’kinesys’ mouvement) sont des protéines sécrétées par toutes les cellules inflammatoires (les phagocytes, les lymphocytes, les cellules endothéliales, les fibroblastes, etc.) et qui ont des effets pro- et anti-inflammatoires. Lors de la réponse inflammatoire elles exercent une action pléïotrope (organes cibles/tissus multiples) et synergique (leur action combinée dépasse la somme des actions individuelles). Les principales classes des cytokines sont: i) les interleukines, ii) les interférons, et iii) les chimiokines. 5 Figure 1. Le métabolisme d’acide arachidonique. (Modifié apres http://quizlet.com/14277612/general-pathology-quiz-1-flash-cards/) 1. Les interleukines (IL): pro-inflammatoires: sont IL-1 et IL-6 libérés par les macrophages activés qui avec une autre cytokine, le TNF-alpha, sont responsables pour des actions au niveau des: o cellules endothéliales synthèse et expression de molécules d’adhésion qui favorisent la transmigration des microphages o moelle osseuse leucocytose par neutrophilie o hépatocytes augmentation de la synthèse des protéines de phase aiguë (protéine C-réactive, alpha-1-antitrypsine, alpha-2macroglobuline, fibrinogène, sérum amyloïde A) o hypothalamus fièvre o fibroblastes prolifération avec la synthèse du collagène anti-inflammatoires: sont IL-10 et TGF- (Anglais, Transforming Growth Factor ). 2. Les interférons (IFN): sont des cytokines responsables de la défense antivirale de l’organisme 3 types : IFN- si IFN- liberés par des macrophages et des cellules d`hôtes envahie par un virus dont le rôle est de se fixer sur des récepteurs des cellules voisines non infectées et stimuler la production de protéines anti-virales IFN- liberé par des lymphocytes dont le rôle est d’augmenter l’activité virulicide et bactéricide des macrophages 3. Les chimiokines: sont des protéines avec un rôle chimiotactique qui facilitent la migration des leucocytes dans le foyer inflammatoire 6 II. Les médiateurs d'origine plasmatique: a. Le système du complément b. Les kinines c. Le système de la coagulation/fibrinolyse a. Le système du complément (Figure 2) • ensemble d’environ 35 protéines sériques dont le composants classiques sont notés de C1 a C9 qui sont impliquées dans les mécanismes d’élimination des pathogènes • le système fait partie de l’immunité innée et s’active en cascade par 3 voies : la voie classique, la voie alterne et la voie des lectines • rôle dans la médiation des réactions inflammatoires et immunologiques par plusieurs fragments actives biologiquement: Les fragments C3a et C5a s’appellent anaphylatoxines et induisent: o vasodilatation o augmentation de la perméabilité capillaire o contraction du muscle lisse bronchique et intestinal o effet chimiotactique (seulement C5a) Le fragment C3b est responsable pour l’opsonisation des particules étrangères et ainsi l’amplification de la phagocytose Les fragments C5b-9 forment le complexe d'attaque membranaire (MAC – Membrane Attack Complex) responsable pour la cytolyse (lyse osmotique) b. Les kinines • système de protéines sanguines dont la bradykinine est la plus importante, qui se forment à partir d'un précurseur inactif appelé kininogène; le kininogène est activé par la kallikréine, elle-même issue du clivage de la prékallikréine circulante en présence du facteur XII Hageman activé. • actions: vasodilatation importante augmentation de la perméabilité capillaire douleur c. Le system de la coagulation / fibrinolyse Le déclenchement de la coagulation au cours de l'inflammation est la consequence de l’activation du facteur XII Hageman et a comme but la formation du caillot au niveau des vaisseaux sanguins blessés. La fibrinogene est aussi un composé important de l'exsudat inflammatoire et constitue une matrice qui favorise les processus réparatoires. La coagulation est en équilibre avec la fibrinolyse: la plasmine est la molécule effectrice de la fibrinolyse qui dégrade la fibrine en produisant des fragments, appelés les produits de dégradation de la fibrine (PDF ou en Anglais, FDP, Fibrin Degradation Products). Figure 2. Le système du complément. 7 B. LA REACTION VASCULO-EXSUDATIVE La formation d'exsudat inflammatoire est basée sur 3 processus: 1. La vasodilatation 2. L’augmentation de la perméabilité vasculaire 3. Le ralentissement du flux sanguin avec stase locale 1. La vasodilatation: - causes: se produit sous l'action d’histamine, des prostaglandines, kinines, anaphylatoxines - effets: détermine l’augmentation du débit sanguin local (hyperémie) responsable pour la : la rougeur locale (rubor) la chaleur locale (calor) 2. Augmentation de la perméabilité vasculaire: - consiste à étendre les jonctions entre les cellules endothéliales en raison de la contraction des cellules musculaires periendoteliales - effet: le passage de l'eau et des protéines de la lumière vasculaire en l'interstitium responsable pour : la formation de l'exsudat inflammatoire: > 3 g % protéines et D > 1015 le gonflement local (tumor) Les avantages de la formation d'exsudat inflammatoire: l’extravasation de liquide favorise la dilution des toxines et des produits du catabolisme accumulées dans la lésion l’extravasation des protéines: immunoglobulines (Ac), facteurs du complément moyens de défense locale le fibrinogène avec la génération de fibrine limitation du foyer inflammatoire locale pour éviter la diffusion de micro-organismes infectieux l’augmentation du drainage lymphatique avec deux conséquences: le transfér des Ag vers les ganglions lymphatiques (où ils rencontrent un nombre grand des lymphocytes et des macrophages) MAIS il y a aussi le risque de disséminer l'infection à distance 3. La stase locale: - causes: est due à la : i) vasodilatation, ii) augmentation de la viscosité du sang a cause d’hémoconcentration, iii) formation des microthrombi (stimulation de l'agrégation plaquettaire par les Tx) et iv) le gonflement locale qui comprime les vaisseaux. - effets: hypoxie cellulaire qui : i) vient d’aggraver les lésions endothéliale et ii) induit les troubles métaboliques. Les troubles métaboliques au niveau du foyer inflammatoire sont: la stimulation de la glycolyse anaérobie accumulation locale de l'acide lactique diminution de l’ énergogenèse ATP cellulaire maldistribution de l'eau et des ions avec: œdème inflammatoire = accumulation d'eau dans l’interstice (a cause de l’ hyper-pérméabilisation capillaire) la transmineralisation (sortie de K+ et entrée de Na+ dans les cellules) dégradation locale des lipides membranaires libération d'acide arachidonique augmentation de la synthèse de ses dérivés catabolisme protéique due à la libération d'enzymes lysosomale de phagocytes L’accumulation des facteurs algogènes: les ions H+ et K+, la bradykinine et les prostaglandines + œdème qui comprime les terminaisons nerveuses douleur (dolor) 8 C. La formation de l’INFILTRAT CELLULAIRE INFLAMMATOIRE La formation de l`infiltrat cellulaire inflammatoire est basée sur 6 processus: 1. Margination (pavimentation) 2. Roulade et adhésion des leucocytes à l'endothélium 3. Diapédèse 4. Chimiotactisme 5. Phagocytose a) La margination consiste dans la perte de la position centrale des leucocytes dans le torrent sanguin et leur disposition à la périphérie du vaisseau, étant favorisée par la stase sanguine. b) La roulade et l’adhésion des leucocytes à la surface de l’endothélium vasculaire est un processus actif médié par les molécules d’adhésion nommées sélectines et integrines, et aussi par les chémokines. c) La diapédèse et la migration consistent dans la pénétration de la paroi capillaire et la sortie des cellules du vaisseau dans l’interstitium (dans les premiéres 12 heures sortent les neutrophyles et dans les prochaines 24-48 heures sortent lea macrophages). d) Le chimiotactisme représente la migration orientée des leucocytes vers le foyer inflammatoire sous l’action des facteurs chimiotactiques libérés dans le foyer : Les toxines bactériennes Les ions des H+ L’anaphylatoxine C5a La leucotriène B4 IL-8 e) La phagocytose implique : L’endocytose (l’englobation de la particule étrangère) et la formation des phagosomes (les vésicules de phagocytose) La formation des phagolysosomes (le drainage dans les vésicules de phagocytose du contenu des lysosomes) avec la digestion du matériel étrangèr par 2 mécanismes : o Oxygène dépendantes (action bactéricide et cytolytique médiée par l’action des radicaux libres d’oxygène) o Oxygène indépendantes (lysozyme, hydrolases acides, protéines cationiques, lactoferrine, ions d’hydrogène) D. Les processus de réparation Comprennent : o Initialement, l’assèchement du foyer inflammatoire o Ultérieur, la guérison sans séquelles (la résolution) ou la cicatrisation a) L’assèchement du foyer inflammatoire – est réalisée par les phagocytes activés avec l’élimination des bactéries dans les inflammations séptiques et des restes cellulaires dans les inflammations aséptiques. b) La guérison par la régénération des cellules (la résolution) est possible seulement dans les tissus avec des cellules qui présentent une capacité de division. c) La guérison par la cicatrisation a lieu chaque fois que le stroma conjonctival a été lésée. Etapes : La formation de l’exsudat sanguinolent L’activation de la coagulation avec la formation du caillot de fibrine La colonisation du caillot avec des fibroblastes et capillaires de néoformation La formation du tissu de granulation qui substitue progressivement le déficit de substance de la base vers la surface de la lésion La prolifération des cellules épithéliales des bords de la plaie par-dessus du tissu de granulation La prolifération des fibroblastes avec la synthèse du collagène et la fibrose locale 9 Classification : La cicatrisation PRIMAIRE : dans les lésions tissulaires minimales, dans lesquelles les bords de la plaie sont affrontés (ex. incisions chirurgicales) La cicatrisation SECONDAIRE : dans les lésions tissulaires avec grand défaut de substance (ex. ulcèr, abcès) – les étapes de la cicatrisation sont les mêmes, mais la cicatrisation secondaire nécessite une quantité plus grande de tissu réparatoire et un temps plus prolongé. L’INFLAMMATION CHRONIQUE 1. DEFINITION : un processus pathologique caractérisé par la coexistence dans des differentes degrés de l’inflammation avec la destruction tissulaire et les processus réparatoires. Actuellement, l’inflammation chronique est considérée comme le mécanisme pathogénique responsable de la progression des maladies cardio-vasculaires, des cancérs et des maladies dégénératives du type de la maladie d’Alzheimer 2. CLASSIFICATION Les inflammations chroniques secondaires aux inflammations aiguës quand l’agent étiologique n'est pas totalement détruit par la réaction inflammatoire Les inflammations chroniques primaires, en cas de: o Infection avec des micro-organismes avec localisation intracellulaire, ex. bactéries (dans la tuberculose, brucellose), fonges (dans l’hystoplasmose), parasites (dans la toxoplasmose, leishmaniose) qui déclenchent l’inflammation chronique dans la réaction d’HS type IV (type retardé) o Activation excessive de la réponse immunitaire, ex. l’inflammation chronique des maladies auto-immunes (arthrite rhumatoïde, sclérose multiple, maladie de Crohn) o Exposition chronique à un agent lésionnel exogène, ex. au niveau pulmonaire, l’inhalation/le dépôt chronique du dioxyde de silice détermine la silicose ou endogène, ex. au niveau des parois vasculaires, le dépôt de cholestérol entretient l’inflammation chronique de l’athérosclérose o Présence d’un agent physique irritatif, ex. matériel de suture, talc, corps étrangers (bois, vitre) – détermine une inflammation granulomateuse. 3. CARACTERISTIQUES GENERALES Durée : semaines-mois Les modifications vasculaires sont reduites ou absentes L’infiltrat cellulaire inflammatoire est riche en mononucléaires : macrophages (la principale cellule impliquée), lymphocytes, plasmocytes La destruction tissulaire est la conséquence de la persistance de l’agent lésionnel et de l’afflux des cellules inflammatoires Les processus réparatoires sont dominés par la prolifération du tissu conjonctif avec la fibrose étendue et par l’angiogenèse locale 4. PATHOGENESE Les macrophages activés ont le rôle principal dans l’inflammation chronique. Leur activation se réalise par un mécanisme non-immunologique (infectieux, toxique) ou immunologique (cytokines libérées par les lymphocytes T et les cellules NK), responsable pour i) l’entretien de l’inflammation et des destructions tissulaires par la libération accrue des enzymes lysosomales, des radicaux libres d’oxygène et de l’azote, des médiateurs chimiques et des cytokines, et ii) l’activation des processus réparatoires avec fibrose, angyogenèse et remodélage tissulaire 10 par la libération des facteurs de croissance et pro-angyogéniques (TGFE-”Transforming Growth Factor E” et FGF, ”Fibroblast Growth Factor”). Si les macrophages ne peuvent pas éliminer l’agent lésionnel, l’organisme essaye de l’isoler avec l’apparition d’une inflammation chronique granulomateuse. La lésion caractéristique est le granulome inflammatoire (prototype - ce de l’infection par Mycobacterium tuberculosis) formé de : Le noyau , constitué des: Cellules épithélioïdes (macrophages transformés par l'action des cytokines pour phagocyter les détritus cellulaires et les petites particules) Les cellules géantes multinucléées (appelées cellules Langhans formés par la fusion des cellules épithélioïdes pour phagocyter les grandes particules) La couronne des lymphoplasmocytes La capsule des fibroblastes II. L'IMMUNITE ADAPTATIVE (ACQUISE) Caractéristiques: la troisième ligne de défense du corps spécifique, reconnaît le "soi" du "non-soi" et est dirigée contre un agent étiologique spécifique la réponse est déclenchée: o avec une latence (jours, semaines) au premier contact avec l'antigène dans la RI primaire o immédiatement, rapidement et plus efficacement dans le cas d’une nouvelle exposition au même antigène dans la RI secondaire haute efficacité avec mémoire immunologique Composants: A. Les antigènes (immunogènes) B. Les cellules effectrices C. Les médiateurs solubles (immunoglobulines) A. Les antigènes (Ag) Définition: On appelle antigène les structures reconnues comme étrangères ou « non-soi » capables d'induire une réponse immunitaire spécifique humoral et/ou cellulaire dans un organisme vivant. Le déterminant antigénique (l’épitope) représente le fragment de la structure de l’Ag avec rôle de reconnaissance et de fixation sur 3 types de structures : i) le fragment Fab des Ac ; ii) le récepteur pour les Ag, des lymphocytes B (”B Cell Receptor” - BCR) et iii) le récepteur pour les Ag des lymphocytes T (”T Cell Receptor” - TCR). Les catégories des Ag contre lesquelles la réponse immunitaire Ag-spécifique peut être déclenchée sont: Ag infectieux - bactéries, virus, fonges, parasites Ag non infectieux - aliments, venin d'insecte, etc Ag des produits thérapeutiques - médicaments, vaccins, tissus ou organes transplantés, sang conservé Les molécules du complexe majeur d’hystocompatibilité (CMH) Définition: des protéines structurales situées sur la surface des cellules de l’organisme. Leur synthèse est codifiée par des gènes situés sur le bras court du chromosome 6, 11 appelés les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), qui sont groupés en 3 classes (I, II et III). Ces protéines sont spécifiques à chaque individus et jouent un rôle essentiel dans la transplantation parce qu'ils sont reconnues comme des antigènes par l'organisme hôte. Elles ont d'abord été identifiées sur la surface des leucocytes humains, d'où le nom d’antigènes HLA (Human Leucocytes Antigens), et plus tard ils ont été identifiées sur la surface de toutes les cellules nucléées du corps. Rôle: la double reconnaissance par les lymphocytes des Ag endogènes et exogènes vers lesquels la réponse immunitaire cellulaire et/ou humorale est déclenchée. Classification 1. Les molécules CMH classe I (Les Ag HLA classe I) - trouvées sur la surface de toutes les cellules nucléées du corps (exception, les globules rouges qui expriment en échange les Ag de groupe sanguine AB0) - ont un rôle dans la présentation des Ag endogènes exprimés par les cellules infectées par des virus, tumorales, propres modifiées (par exemple, dans les maladies auto-immunes) ou par les cellules d'un organe / tissu transplanté. - assurent la double reconnaissance des Ag endogènes par le lymphocyte T cytotoxique CD8 + (Tc CD8 +): - par son récepteur pour l'antigène (TCR), le lymphocyte Tc CD8 + reconnait l’Ag exprimé par la cellule nucléée modifiée SEULEMENT en association avec une molécule CMH de classe I (reconnaissance Ag-dépendante) - par le co-récepteur CD8 le lymphocyte Tc CD8 + reconnait la cellule nucléée modifiée SEULEMENT si elle exprime des molécules du CMH de classe I (reconnaissance Agindépendante) - Fig. 3B 2. Les molécules CMH classe II (les Ag HLA classe II) - sont exprimés par des cellules présentatrices d'antigène (CPA) - macrophages, cellules dendritiques et les lymphocytes B - jouent un rôle dans la présentation des Ag exogènes soumis initialement à un processus de phagocytose (macrophages, cellules dendritiques) ou d'endocytose médiée par un récepteur (complexe Ag-BCR dans le cas du lymphocyte B) - assurent la double reconnaissance de l’Ag par le lymphocyte T helper CD4 + (Th CD4 +) - par le récepteur de l'antigène (TCR) le lymphocyte Th CD4 + reconnait l’Ag exprimé par la CPA SEULEMENT en association avec une molécule CMH de classe II (reconnaissance Ag- dépendante) - par le co-récepteur CD4, le lymphocyte Th CD4 + reconnait la CPA SEULEMENT si elle exprime les molécules du CMH classe II (reconnaissance Ag-indépendante) - Fig. 3A Figure 3. La double reconnaissance des Ag par les lymphocytes: A – le lymphocyte Thelper CD4+, B – le lymphocyte Tcytotoxique CD8+ (Modifiée après Mattson Porth C. & Matfin G., Essentials of Pathophysiology, 3rd Edition, 2011) 12 B. Les cellules effectrices La RI est réalisée avec la participation de deux types de cellules: Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) Les cellules immunocompétentes (lymphocytes) LES CELLULES PRÉSENTATRICES D'ANTIGÈNE (CPA) sont les macrophages et les cellules dendritiques. 1) Les macrophages – représente la forme tissulaire du système des monocytes-macrophages capture, processe et expose l`Ag sur les CMH de classe II qu’il présente ensuite aux LTh active le LTh2 par la sécrétion d'IL-1 s’active sous l'action des produits microbiens et de l’IFN- secrétés par le LTh1 et se transforme en cellule effectrice de la RI par la production des cytokines, facteurs antitumoraux, facteurs antimicrobiens, etc Le point de vue actuel, c'est qu'il y a 2 sous-populations de macrophages: M1 activés classiquement par des produits microbiens et des cytokines sécrétées par les lymphocytes Th1 - rôle bactéricide et un rôle central dans l'inflammation chronique M2 activés alternativement par des cytokines sécrétées par les lymphocytes Th2 (IL13, IL-4) – avec un effet anti-inflammatoire et favorisant des processus réparateurs. 2) Les cellules dendritiques représentent une population de monocytes différenciée dans les organes lymphoïdes périphériques présentant l’Ag exprimé sur les deux types de CMH et elles peuvent initier à la fois la RI humorale et cellulaire. LES LYMPHOCYTES sont les cellules effectrices de la réponse immunitaire, et comprennent 3 sous-types distincts: les lymphocytes NK, les lymphocytes T et les lymphocytes B. Les cellules NK sont les effecteurs de l`immunité native (décrite en haut), tandis que les lymphocytes T et B sont les effecteurs de l'immunité adaptative. Les lymphocytes B sont les effecteurs de l'immunité humorale - médiée par des anticorps et les lymphocytes T sont les effecteurs de l'immunité cellulaire - médiée par les sous-populations lymphocytaires T et qui modulent la sécrétion d'anticorps. 1) Les lymphocytesT helper (LTh,CD4+) Caractéristiques: Reconnaissent l’Ag exprimé par les CPA en association avec le CMH de classe II Après la reconnaissance de l’Ag, les lymphocytes Th naïfs prolifèrent et se différencient en: i) deux types de sous-populations: Th1 et Th2 et ii) LTh à mémoire immunologique Rôles: 1. La sous-population Th1 se différencie comme réponse aux antigènes viraux et bactériens, et a le rôle de: o amplifier la RI cellulaire par: - la sécrétion d'IL-2 qui active les LTc (Fig. 4) o sécréter l'IFN- qui active les macrophages o stimuler la différenciation des LB en plasmocytes sécrétants des anticorps (IgM et IgG) 2. La sous-population Th2 se différencie comme réponse aux allergènes et aux parasites et a le rôle de: o amplifier la RI humorale par la sécrétion d'IL-4 et IL-13 responsables pour la différenciation des LB en plasmocytes sécrétants des IgE o sécréter IL-5 responsable pour le recrutement et l'activation des éosinophiles 13 A retenir ! La réponse immunitaire physiologique suppose l’existence d’un équilibre entre la RI cellulaire contrôlée par la sous-population Th1 et celle humorale contrôlée par la souspopulation Th2. Une réponse Th1 exagérée se trouve dans le diabète sucré, l’hépatopathie chronique et la maladie ATS, pendant que l’augmentation de la réactivité de la sous-population Th2 est responsable pour l’apparition des allergies, maladies auto-immunes et du risque cancérogène. 2) Les lymphocytes T cytotoxiques (LTc, CD8+) Caractéristiques: - reconnaissent les Ag exprimés par des cellules nuclées qui portent l’Ag en association avec CMH classe I (Fig.4) - après la reconnaissance de l’Ag, prolifèrent et se differecient en LTc avec mémoire Rôle: la cytotoxicité médiée cellulairement par la libération des perforines et des granzymes (similairement à l’action des NK) impliquée dans: - la defense antivirale et antitumorale - le rejet des greffes Lymphocyte Th1 CMH classe I Lymphocyte Tc Cellule cible Perforines Granzymes Figure 4. La cytotoxicité médiée cellulairement. (Modifié selon Mattson Porth C. & Matfin G., Essentials of Pathophysiology, 3rd Edition, 2011) 3) Les lymphocytes T régulateurs (T suppresseurs) Classification : a) La sous-population de lymphocytes ThCD4+ au rôle de : - inhibition de la RI humorale et cellulaire par la sécrétion locale de cytokines inhibitrices (IL-10, TGF-E) pour la fonction des lymphocytes et des macrophages b) La sous-population de lymphocytes ThCD8+ au rôle de : - destruction des lymphocytes Th et B devenus autoréactifs ( dirigés contre les propres structures) 4) Les lymphocytes B (LB) Caractéristiques: 14 - se forment au niveau de la moelle osseuse hématogène et constituent la majorité des cellules qui peuplent les organes lymphoïdes périphériques (rate, ganglions lymphatiques, amygdales, etc) - expriment des récepteurs pour l’Ag (BCR) qui interactionnent avec les Ag circulants extracellulaires (les bactéries et leurs toxines) - un LB exprime un seul type de BCR qui reconnaît un seul type d’antigène ou déterminant antigénique (« sélection clonale ») Rôles: - Ce sont des cellules effectrices de la RI humoral: au contact avec l’Ag spécifique les lymphocytes B « naïfs » s’activent, prolifèrent et se différencient au niveau des organes lymphoïdes périphériques en: i) plasmocytes sécrétants d’Ac et ii) LB à mémoire immunologique Il y a 2 types de RI humorale: a) RI primaire: l’activation des lymphocytes B « naïfs » au premier contact avec l’Ag spécifique a une longue latence ( > 7 jours) consiste dans la production d’IgM en petite quantité suppose la formation des lymphocytes B à mémoire b) RI secondaire: l’activation des lymphocytes B à mémoire au deuxième et aux suivants contacts avec le même Ag a une courte latence (2 – 4 jours) suppose un RI rapide et ample consiste dans la production d’IgG en grande quantité - Ce sont des cellules présentatrices d’antigène (CPA) pour les LTh2: les peptides antigéniques sont présentées au lymphocyte Th2 avec une molécule CMH classe II. Les lymphocytes Th2 vont produire des cytokines qui favorisent la prolifération et la différentiation des LB. C. Les médiateurs SOLUBLES - immunoglobulines (Ig) ou anticorps (Ac) Définition: les effecteurs de l’immunité humorale synthétisés par les plasmocytes comme réponse au contact avec un Ag spécifique Structure: la molécule d'Ig peut être clivée par voie enzymatique en 3 fragments: 2 fragments identiques - Fab et un fragment - Fc les fragments Fab (antigen binding) - reconnaissent et lient l’Ag le fragment Fc (cristallisable) o assure l’activation du complément sérique par la voie classique o interagit avec le récepteur de la surface des macrophages et des lymphocytes et active la phagocytose et respectivement l'endocytose médiée par le récepteur o est important dans le transport de l'IgG de la mère au fœtus Les fonctions des immunoglobulines: a) La neutralisation des TOXINES BACTERIENNES les complexes Ag-Ac empêchent la fixation des toxines sur les récepteurs cellulaires et qu’elles exercent leurs effets pathologiques b) La neutralisation des VIRUS les infections virales par des virus circulants dans le sang (ex, le v. de la polyomyélite et de la grippe) sont sensibles à l'action de l'Ig, qui assure la protection de l'organisme de l'infection initiale et récurrente les infections virales à multiplication intracellulaire - par exemple, le virus de l'herpès, sont inaccessibles pour l’Ig 15 c) L’opsonisation des BACTÉRIES les IgG (avec le C3b) ont rôle d’opsonines qui font les bactéries susceptibles à la phagocytose Les classes d'immunoglobulines – Tableau 1 Tableau 1. Les classes d'immunoglobulines Classe 1. IgG (80-85% du total des IgG) 2. IgA (2 sous-types: IgA1 et IgA2) IgA1 (majoritaire) = IgA sérique IgA2 = IgA sécrétoire 1. IgM (pentamère) 4. IgD (la forme membranaire d’Ig) 5. IgE (la concentration la plus faible) Rôles la principale Ig de la RI secondaire la seule forme d'Ig que traverse le placenta et assure la protection du fœtus se lie au fragment C1q du complément conduisant à l'activation par la voie classique du complément antitoxine (neutralisation des toxines) opsonine (phagocytose) rôle principal de protection au niveau des muqueuses la principale Ig de la RI primaire agglutinine (les agglutinines anti-AB) ne peut pas traverser le placenta rôle de BCR dans les réactions allergiques et la défense antiparasitaire 16
