Formation continue Jeudi 14 novembre 2013

Evaluation du risque lié au natalizumab dans la Evaluation
du risque lié au natalizumab dans la
sclérose en plaque
Amandine MATHIAS
‐
Formation continue IAL
14.11.2013
Service d’immunologie et allergie
Service de neurologie
La SEP: une maladie complexe
Physiopathologie
  Handicap ( EDSS)
  Volume du cerveau
 Inflammation responsable de lésions au Inflammation responsable de lésions au
niveau du SNC Etiologie
 Facteurs génétiques
‐ Allèles du MHC
HLA DRB1 1501
HLA‐DRB1*1501
 HLA‐B7
Facteurs environnementaux
‐ Infection à EBV
‐ Tabagisme
‐ Carence en vitamine D
Sospedra
p
M, Martin R. Annu
,
Rev Immunol. 2005
Combination  Autoimmunité
Traitements de la SEP
 Interférons (Avonex®, Betaferon®, Rebif®)
 Glatiramer acetate (Copaxone®)
 Natalizumab (Tysabri®)
 Fingolimod (Gilenya®)
 Mitoxantrone
Hemmer, et al. Nature Reviews Neuroscience 2002
Réduit de 2/3 le nombre de poussées et la vitesse de progression de la maladie
Le Natalizumab (NTZ)
 Un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la chaine alpha des intégrines 41 (CD49d/CD29, VLA‐4) et 47 (CD49d/ 7)
 Restreint la migration des cellules T CD4+ et
CD8+ vers le SNC ((Coisne C,, et al. J Immunol. 2009;; Niino M,, et
al. Ann Neurol. 2006; Stuve O, et al. Ann Neurol. 2006)
 Le blocage de la migration des cellules T L bl
d l
i ti d
ll l T
activées vers le SNC est considéré comme l’effet bénéfique du NTZ
MAIS
Peut être à l’origine du développement de la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez certains patients traités
Steinman, Nature Reviews Drug Discovery , 2005
LEMP ‐ aperçu d’une maladie rare ‐

une maladie démyélinisante
maladie démyélinisante du SNC
du SNC

conduit rapidement à un handicap sévère voire au décès du patient 
dû à une infection des oligodendrocytes par le polyomavirus JC (JCV) 
un virus ubiquitaire : 58% de la population JCV+
un virus ubiquitaire : 58% de la population JCV+
(Egli et.al. J Infect Dis. 2009)
et al J Infect Dis 2009)

Détections de lymphocytes T CD8 + spécifiques de Détections de lymphocytes T CD8 + spécifiques
de
JCV chez sujets immunocompétent qui pourraient prévenir le développement de LEMP (Du Pasquier et al., J Virol. 2004) 
Contrôle de la LEMP par les lymphocytes T CD8 + spécifiques de JCV : exacerbation de la LEMP précédée par une baisse des CD8 spécifiques (Du Pasquier et al., Brain
une baisse des CD8 spécifiques (Du Pasquier et al Brain 2004) 2004)
Brew, B. J. et al. Nat. Rev. Neurol, 2010.
LEMP ‐ aperçu d’une maladie rare ‐

une maladie démyélinisante
maladie démyélinisante du SNC
du SNC

conduit rapidement à un handicap sévère voire au décès du patient 
dû à une infection des oligodendrocytes par le polyomavirus JC (JCV) 
un virus ubiquitaire : 58% de la population JCV+
un virus ubiquitaire : 58% de la population JCV+
Oct 2003
Oct. 2003
(Egli et.al. J Infect Dis. 2009)
et al J Infect Dis 2009)

La conversion d'une infection bénigne périphérique commune à une infection pathologique rare du cerveau survient presque exclusivement chez les personnes présentant un déficit immunitaire sévère
Feb. 2005
Mar. 2005
communication by Biogen Idec, July 2013
Adapted fro
om Langer‐Gould A et al., N Enggl J Med. 2005
 Patients souffrant du SIDA, transplantés sous immunosuppresseurs, recevant un traitement par exemple le natalizumab pour la SEP ou l’efalizumab pour le psoriasis
Stratification du risque de LEMP
Anticorps Anti‐JCV
Non
Oui
Immunosuppression pp
Non
Oui
Natalizumab >2 ans
Non
Oui
Natalizumab > 2 ans
Non
Oui
Absence de Besoin crucial de nouveaux biomarqueurs
1 facteur de 2 facteurs de 3 facteurs de facteur de risque
q
risque
q
risque
q
risque
q
Risque min.
Risque faible Risque modéré
Risque élévé
<1/10’000
1/3’000
1/400‐800
1/91
Adapted from Fernández et al. Neurología 2012
Natalizumab : d’autres cibles?
L‐selectin
Adapted from website, tki.unibe.ch (B. Engelhardt’s group)
Natalizumab treatment alters the expression of T cell trafficking markers LFA‐1 a‐chain (CD11a) in MS patients
Samantha Jilek1,*, Amandine Mathias1,2*, Mathieu Canales1, Andreas Lysandropoulos2, Giuseppe Pantaleo1, Myriam Schluep2, Renaud A. Du Pasquier1,2
Accepted for publication in Multiple Sclerosis Journal, October 25, 2013
Blood draw
PBMC isolation and storage
Flow cytometry Flow
cytometry
analyses on CD4+ and CD8+ T cell subsets
Expression du CD62L et LEMP (PML)
L‐selectin
Adapted from website, tki.unibe.ch (B. Engelhardt’s group)
 L’évaluation de l’expression du CD62L sur les lymphocytes T CD4 + permets une discrimination
précise des patients à risque
Schwab N et al. Neurology 2013;81:865‐871
Natalizumab treatment alters the expression of T cell trafficking markers LFA‐1 a‐chain (CD11a) in MS patients
Samantha Jilek1,*, Amandine Mathias1,2*, Mathieu Canales1, Andreas Lysandropoulos2, Giuseppe Pantaleo1, Myriam Schluep2, Renaud A. Du Pasquier1,2
Multiple Sclerosis Journal, in press, October 25, 2013
Objectif
Déterminer les effets à long‐terme du traitement sur l’expression d’intégrines et autres récepteurs à la surface des cellules T
NTZ introduction
M0
+12
+24
+36
+48
months
M12
M24
M36
M48
Visit number
Blood draw
P i h l bl d
Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) isolation
l
ll (PBMC) i l i
Flow cytometry analyses on CD4+ and CD8+ T cell subsets
NTZ et profile de migration des cellules T
41 ou VLA‐4
L2 ou LFA‐1
Le NTZ induit une chute de l’expression du CD11a à la surface des cellules T CD4+ et CD8+  Profile du migration partiellement rétablit après 2 ans sous traitement LL‐selectin
selectin
Un déficit au niveau du LFA‐1 pourrait jouer un rôle dans l'apparition
dans l
apparition de la LEMP chez les patients traités de la LEMP chez les patients traités
par NTZ
Adapted from website, tki.unibe.ch (B. Engelhardt’s group)
Jilek*, Mathias* et al., MSJ, in press
*equally contribute to this work
Suivi du CD11a/CD62L – NTZ risk management? Un déficit au niveau du LFA‐1 pourrait jouer un rôle dans l'apparition de la LEMP chez les p
patients traités par NTZ
p
L’évaluation de l’expression du CD62L sur les lymphocytes T CD4 + permets une discrimination précise
discrimination précise
Une altération de l’expression du LFA‐1 et du CD62L pourrait participer au déclenchement de la LEMP chez certains patients traités au NTZ
 Besoin d
Besoin d’études
études longitudinales supplémentaires pour déterminer leur rôle précis
longitudinales supplémentaires pour déterminer leur rôle précis
 Deux biomarqueurs potentiels permettant une meilleure stratification des patients à risque
CD62L : disponible au laboratoire de diagnostique IAL  Deux biomarqueurs potentiels permettant une meilleure stratification des patients à risques
Aide au diagnostique du Syndrome de Di Georges
Aide au diagnostique du Syndrome de Di Georges
Fréquence Valeur absolue
CD3
CD4
CD62L
CD45RA
CD45RO
CD31
En projet: Implémenter l’analyse du CD11a
Foundations: Biaggi
Bios
Groupe
p NIS
Prof. G. Pantaleo
Laboratoire du BT02
du BT02
Merci pour votre
p
attention!
This work is supported by FNS grant No 320030_138411