Quelle chimiothérapie

CHIMIOTHERAPIE DU CANCER DU
NASOPHARYNX
Induction et Rechute/Métastatique
Dr Caroline Even
Département de cancérologie cervico-faciale
Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
Tumeurs localisées
• Tumeur radiosensible et chimiosensible
• Adjonction de la chimiothérapie à la
radiothérapie : apport d’un bénéfice / RT seule
Langendijk, 2004 ; Baujat, 2006
• Quelle modalité pour la chimiothérapie ?
– Concomitante à la RT ?
– Adjuvante après la RT ?
– Induction, néo-adjuvante à la RT ?
Tumeurs localisées: RT-CT
• Supériorité de la radiochimiothérapie par rapport à la
radiothérapie
Baujat B Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:47-56
• Mise à jour de la méta-analyse MAC-NPC (ASCO, 2014) :
– Sur 19 essais, 4798 patients
 RESULTATS :
– L’ajout de CT à la RT avec ou sans CT adjuvante améliore la SG, avec un
bénéfice à 5 ans = 6,4%
– L’ajout de CT améliore la SSP, le contrôle loco-régional et à distance
– Le bénéfice sur la SG est obtenu avec la RCT concomitante mais pas
avec la Cti ou la CT adjuvante
Tumeurs localisées : CT adjuvante
• Chimiothérapie adjuvante :
– Difficile à administrer après radio-chimiothérapie
– Souvent seulement 2/3 des patients reçoivent tous les
cycles de chimiothérapie
– Pas de bénéfice thérapeutique:
Essai de phase III : Chen L et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):163-71
Méta-analyse : Liang ZG et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(11):5747-52.
Chimiothérapie d’induction
• Intérêt et faisabilité d’une chimiothérapie
d’induction ?
– Réduction du risque métastatique, élimination
micrométastases
– Réduction du volume tumoral à irradier
• Quelle chimiothérapie ?
• Séquence : Cti puis RT, Cti puis RT-CT ?
Quelle chimiothérapie ?
« Classique » : Polychimiothérapie associant
cisplatine, anthracycline, et 5FU
Schémas de chimiothérapie
néoadjuvante
BEC
• Bleomycine 15 mg/m2 i.v J1 puis 16 mg/m2/j perf continue J1
à5
• Epirubicine 70 mg/m2 J1
• Cisplatine 100 mg/m2 J1 (ou J5)
Toutes les 3 semaines
3 cycles avant RT
VUMCA 1 trial : bénéfice en survie sans maladie (41% vs 30% à
6 ans)
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996
• Méta-analyse, 4 essais Cti avec RT seule,
• Schémas à base de cisplatine, bléomycine, 5FU, anthracyclines
Langendijk, JCO 2004 ; 22 (22) : 4604-4612
OS
Risque de récidive locale
Risque métastases à distance
Pas de bénéfice en survie globale,
Mais diminution du risque de récidive locale et à distance
Pas de RTCT après l’induction
Langendijk, JCO 2004 ; 22 (22) : 4604-4612
Essai randomisé d’induction + RT
vs induction + RCT
• N= 408
• Induction = floxuridine (FuDR) 750 mg/m2 J1-J5 +
carboplatine
• IC suivie de RT vs IC suivie de RT + carboplatine
• Pas de différence d’efficacité
• Un taux élevé d’expression ERCC1 tumoral prédit
une plus faible chimiosensibilité et survie
Huang PY et al. Oral Oncol. 2012 Oct;48(10):1038-44 et 964-8
Essai de phase II randomisé
65 patients,
NPC : stade III à IVB
Induction: Docetaxel Cisplatine
 Bénéfice en PFS
 Bénéfice en survie globale
 Bonne tolérance de la RTCT
après induction
Hui et al, JCO 2009; 27, 242-9
PFS à 3 ans : 79 % / OS à 3 ans : 87 %
Pdt la CRT : 50% 3 cy de CDDP, 50% 2 cy
141 pts
200 pts
30 pts
65 pts
213 pts
100 pts
60 pts
74 pts
Liang, 2013 Asian Pac J Cancer Prev
Pour répondre à la question de la place de l’induction:
essais en cours avec Taxanes / Gemcitabine
NCT00828386
GORTEC-NPC2006
France Ouvert en 2008
Cti par Docétaxel, Cisplatine et 5-Fluorouracil (TPF) suivie d'une RTCT
comparée à une RTCT seule, NPC classés T2b, T3, T4 et/ou avec
envahissement ganglionnaire (> ou = N1)
NCT01245959
Chine (Sun Yat-sen University)
Ouvert en 2010
Fin prévue en 2016
Cti par trois cycles de TPF (docétaxel+ Cisplatine+ fluorouracil) suivie
RTCT cisplatine comparée à une RTCT seule dans des NPC non
kératinisants T3-4N1/N2-3 M0.
NCT01872962
Chine (Sun Yat-sen University)
Ouvert en 2013
Cti par trois cycles de gemcitabine et cisplatine suivie RT en IMRT avec
cisplatine concomitant comparée à une RTCT dans NPC non
kératinisants T3-4N1/N2-3 M0.
Fin prévue 2020
NCT00201396
Taiwan
Ouvert en 2005
NCT00997906
Singapore
Ouvert en 2009
NCT00379262
NPC-0501
Hong Kong
Cti par trois cycles de Mitomycine C, Epirubicine, Cisplatine, 5Fluorouracil, Leucovorine suivie de RTCT avec cisplatine concomitant
comparée à une RTCT seule dans les NPC de stade IV (T4NxM0
ouTxN3M0).
Cti par trois cures de Gemcitabine, Carboplatine et Paclitaxel suivie
d’une RTCT par cisplatine en IMRT comparée à la RTCT seule
Plusieurs objectifs (6 bras) : intérêt de la Cti cisplatine-5Fluorouracyl ou
Cisplatine –capecitabine plus RTCT comparée à la RTCT puis CT –
adjuvante cisplatine-5 Fluorouracyl. L’essai compare également la
radiothérapie conventionnelle à un schéma accéléré pour les
carcinomes nasopharyngés avancés.
Nouvelles drogues : Gemcitabine
• Phase III : 180 stades III-IVB inclus en 8 ans
• Objectif principal : SG
Schéma de
l’étude
Cti : 3 x GCP : gemcitabine (1000mg/m2), carboplatine
(AUC = 2,5), paclitaxel (70mg/m2) J1-J8 / 3 semaines
suivi de RCT 70 Gy + cddp 40mg/m2 hebdo
R
RCT 70 Gy + cddp 40mg/m2 hebdo
Survie sans Métastases
1.0
1.0
0.8
0.8
Survival Probability
Probabilité de survie
SG
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
Durée de survie (ans)
8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
Durée de survie (ans)

Pas de différence significative de survie entre les 2 bras

Pas d’avantage d’ajouter cette Cti à la RCT

Essais randomisés chinois plus larges en cours pour définir la place de la CTi
 Tolérance :
 La dose intensité relative (RDI) du cddp a été plus faible dans le bras Cti
 Toxicité du bras Cti supérieure (hématologique et fatigue)
 Qualité de vie comparable
8
Valeur pronostique DNA EBV
Conclusion NPC (1)
• Apport de la chimiothérapie à la RT dans les formes
avancées: démontré
• Séquence à définir : supériorité de la CT induction + CRT
concomitante ?
• Choix des molécules en induction :
TPF > PF démontrée dans cancer épidermoïde
Taux de RO élevé et faisabilité associations taxane –
platine +/- 5FU dans NPC encourageants : valide le choix
du TPF en induction
Traitement des rechutes
• Survie selon stade initial : à 5 ans : 15% T3-T4 vs 66%
• Survie selon délai de rechute : 13% < 2 ans vs 66% > 2 ans
• CAT ? Fonction du traitement antérieur /séquelles..
• Rechute locale :
- RT 60 Gy : Pb des séquelles 10-30% avec réirradiation : intérêt
IMRT +++
- stéréotaxie, brachythérapie ou chirurgie si limitée ou rechute
ggl.
- Sinon chimiothérapie à base de platine
Mét astases
•
•
•
•
Os (70-80%), Foie (30%), Poumons (18%) et
Adénopathies (axillaires, médiastinales, pelviennes et
inguinales)
Au diagnostic : 5 - 7% des patients
Dans les 3 ans après traitement : 25%-30%.
Autopsie : 38-87%
•
•
Facteurs principaux de risque :
N+ : > 50% si N3 !
Type histo. : 1/4 des type 1, > 35% UCNT
Traitement NPC
Rechutes locorégionales et/ou métastatiques
(R/M)
• Chimiothérapie à base de platine + réirradiation si
rechute locorégionale ou osseuse limitée
(tomothérapie).
• RC = 20 %, taux de RO élevé de 47 à 100%
• 10% longs survivants
• Choix dépend de la CT déjà reçue, dose totale de
CDDP, délai avant rechute
Patient d’emblée métastatique
•
•
Diffus : CT + palliatif
Paucimétastatique
– Guérison possible +++
– CT “intensive” : TPF x 6
– En cas de réponse complète :
• Traitement locorégional maximaliste (RT
+/- CT conco)
• Traitement des sites métastatique
Chimiothérapie de 1ere ligne R/M
« vieux » standards
• PF
Cisplatine 100 mg/m2 J1
5FU 1000 mg/m2/J, continu J 1-J4 si pré-traité
5FU 1000 mg/m2/j, continu J1- J5 sinon
• EC
Cisplatine 100 mg/m2 i.v. J1
Epirubicine 70 mg/m2 i.v. J1
J1=J22
Alternatives plus récentes en 1ère ligne
•
•
•
•
Gemcitabine – cddp ou GEMOX
Paclitaxel – carboplatine
Capecitabine + cddp : 62% RO (Li et al, 2008)
Docetaxel + cddp :
- N = 19 NPC - 62% de RO - Dose de 60 mg/m2 moins tox que
75mg/m2 (Chua et al, Oral Oncol. 2005 Jul;41(6):589-95)
- N=47 -Docetaxel 35mg/m2 J1 et J8, cddp 70mg/m2 J1=J22. RO
= 70.2% PFS = 9.6 m et SG =28.5 m
(Ji JH et al. Eur J Cancer 2012 48,17, 3198)
Jin Y et al, Cancer Res Clin Oncol. 2012 Oct;138(10):1717-25.
Doublets en première ligne
Ma BB et al. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1854-9
Et en 2-3-…ème ligne ?
•
•
•
•
On peut obtenir des réponses complètes et/ou prolongées !
Difficultés : PS et tolérance hémato (Métas os)
Gemcitabine : efficace en monothérapie
Gemcitabine en combinaison : réel gain ? Attention à la toxicité
Gemcitabine 1000 mg/m(2)-vinorelbine 25mg/m(2) J 1 & J8 / 3
sem
• Alternatives : paclitaxel, capecitabine
• Cetuximab + carboplatine : N= 60 dont 1/3 en 3eme ligne ou +
12% RP , 48% SD
• Sorafenib ? Un essai décevant, attention au risque
hémorragique
Guigay J. Curr Opin Oncol. 2008 20(3):264-9. Ma BB Expert Rev Anticancer Ther. 2006 ;6(3):383-94.
Chen C et al. Oral Oncol. 2012 48(11):1146-51.
Efficacité en rechute et / ou métastatique
Cddp
En développement
• Epigénétique : agent déméthylant
• Immunothérapie
• Inhibiteur PI3K
Conclusion NPC (2)
En situation de rechute et/ou
métastatique
• Choix fonction du terrain, PS, traitement antérieur,
toxicité attendue, objectif
• Associations taxanes – platine (paclitaxel - Carbo
ou docetaxel - cddp) et Gemcitabine - platine
constituent alternative à PF ou EP