Maurice Tubiana Médecin-Physicien

Maurice Tubiana
Médecin-Physicien-Cancérologue
25 Mars 1920- 24 Septembre 2013
Maurice Tubiana
1943: Licence ès sciences physiques
1945: Docteur en Médecine
1946: Interne des Hôpitaux de Paris
1947: Docteur en Physique. Laboratoire du Collège de France (Frédéric Joliot-Curie)
1948-1949: Séjour à Berkeley. Laboratoire de biophysique (John D Lawrence)
1952: Professeur agrégé de Physique Médicale (enseigne à Caen puis à Paris)
1958: Radiologiste des Hôpitaux
1963-1989: Professeur de Radiothérapie
1949: Chef du service des isotopes. Hôpital Necker-Enfants Malades
1954: Chef du service des isotopes et des radiations de haute énergie. IGR
1959: Chef du département des radiations. IGR
1982-1989: Directeur de l’IGR
1966: Création de l’Unité INSERM U66 et de l’Institut de Radiobiologie
Histoire
1952
Premier « Bétatron » dédié à la radiothérapie du
cancer installé en Europe
GUSTAVE ROUSSY
THÈME DU DIAPORAMA
1974: l’unité INSERM U66 et le service de Médecine Nucléaire de l’IGR
1986
Maurice Tubiana
Expert consultant à l’OMS et à l’AIEA
Membre de commissions scientifiques spécialisées de l’INSERM
Conseiller médical à la Direction des enseignements supérieurs
Membre de la commission scientifique et technique de l’Euratom
Président du Conseil Scientifique du CIRC-OMS-Lyon
Membre du Comité Consultatif de la recherche médicale de l’OMS
Président du Conseil Scientifique de radioprotection d’EDF
Président du Comité des experts sur le cancer auprès de la
Communauté Européenne
Membre fondateur du Haut Comité de la santé publique
Maurice Tubiana
Correspondant (1982) puis membre (1988) de
l’Académie des Sciences dans la section biologie
humaine et sciences médicales
Membre de l’Académie nationale de médecine
(1988). Président en 2002
Docteur Honoris causas ou membre d’honneur de
21 Académies ou Sociétés Savantes
Maurice Tubiana
Grand Croix de la Légion d’Honneur
Croix de Guerre 1939-1945 avec 2 étoiles d’argent.
Médaille des Evadés; des Engagés Volontaires; des
Blessés de Guerre: Evadé de France et Engagé
Volontaire, il participe aux campagnes d’Italie et de
France pendant laquelle il est blessé.
Commandeur des Palmes Académiques
Maurice Tubiana
Publications scientifiques >300
Livres:
Les isotopes radioactifs en médecine et en biologie (1950)
Les bases physiques de la radiobiologie et de la radiothérapie
Radiobiologie (1963)
Le traitement des Cancers (1986)
Radiobiologie-Radiothérapie et radioprotection. Bases fondamentales
(2008)
Le refus du réel (1977)
1950: création avec le Pr C Kellersohn de l’enseignement de la Médecine
Nucléaire qui sera remplacé en 1962 par une attestation de spécialité à
l’INSTN-Saclay
Maurice Tubiana
1963
2008
Maurice Tubiana
• Tout raisonnement doit être fondée sur les
preuves et donc sur l’apport des sciences
• Lutter contre l’irrationnel, réconcilier les Français
avec la science:
– Lutter contre le tabagisme (même passif), l’alcool, les
excès alimentaires
– Montrer l’absence d’effets sanitaires de l’exposition
aux faibles doses de rayonnement
– Défendre l’énergie nucléaire
– Défendre les OGM
Maurice Tubiana
• La médecine doit être fondée sur les preuves.
• Médecine et sciences (biologie, physique, statistique,
ect….) doivent s’associer: c’est le rôle de l’INSERM de
créer des ponts entre clinique et recherche.
• Seuls les faits démontrés doivent être pris en
considération: les études doivent être non critiquables
(importance de support méthodologique)
• L’unité INSERM U66.
– Radiobiologie-cinétique tumorale-Hématopoïèse (E Frindel, E
Malaise et C Parmentier)
– Thyroïde (B Nataf et Ph Fragu)
– Traitement de l’image (R Di Paola)
• Service de radiophysique: la dosimétrie clinique
Maurice Tubiana
Utilisation des radioéléments artificiels en biologie et en médecine:
Etude de la fonction thyroïdienne (iode 131) et de l’hématopoïèse (Fer 59 et
chrome 51)
Etude de la cinétique des cellules hématopoïétiques et des cellules tumorales
(thymidine tritiée)
Utilisation thérapeutique des radioéléments: iode radioactif et maladies de la
thyroïde, phosphore 32 et polyglobulies
Développement de la radiothérapie de haute énergie
Pôles d’intérêt médicaux:
Les syndromes myélo-prolifératifs
La maladie de Hodgkin et les lymphomes non Hodgkiniens
Le cancer de la thyroïde
Les progrès de l’imagerie en
Médecine Nucléaire
Profil de niveau (avant 1950)
Scintigraphie à balayage de Benedic Cassen
(1950)
Caméra d’Anger (1955-70)
Informatisation des images (Di Paola, 1971)
Tomoscintigraphie (1980)
Fusion d’images (1985)
TEP corps entier (1994)
Cancer de la thyroïde: iode 131
1963
1951
IODE 131: DOSE ABSORBEE
131
53
I
 1
0,723
3
0,637
 4
17
0,364
6
14
19
131
54
Xe
0,164
0,0
•Après administration d’une
activité donnée, la dose
absorbée dépend de
paramètres liés à la tumeur:
•Dß= k x C x Teff (Gy)
• C: concentration radioactive
initiale = activité dans la
tumeur / masse (MBq/g)
•T eff: demi-vie effective
(jours).
1/Teff=1/Tphys + 1/Tbiol
For internal use only
16
ANOMALIES FONCTIONNELLES
1 - Fixation de l’iode
diminuée et non décelable
dans 30%.
2 - Production de Tg
3- Organification diminuée
Demi-vie de l ’iode: brève;
synthèse hormonale: rare
4 - Réponse à la TSH
Liées à des anomalies de
l’expression des gènes.
Normal
• Papillary thyroid
carcinoma: NIS
expression is
much lower than
in the paired
normal thyroid
tissue.
Papillaire
For internal use only
17
131I:
doses délivrées au tissu thyroïdien
Dose délivrée/3700 MBq
(100 mCi)
Concentration
Radioactive
(%/g)
Teff
(jours)
Dose
(Gy)
1
(Thyroïde
Normale)
7
3
530
310
0.1
(tumeur)
3
31
0.01
(tumeur)
3
1
3.1
1
»Effet thérapeutique
si dose >80 Gy
Pas d’effet si dose
<35Gy
»Nécessité de
quantifier le devenir
de l’iode 131
For internal use only
18
HETEROGENEITE DE LA DISTRIBUTION DE
L’IODE 131
A l ’échelon:
cellulaire
tissulaire
d ’un patient à l ’autre
For internal use only
19
HETEROGENEITE A L ’ECHELON
CELLULAIRE
Cellules: 10 mm de diamètre
100
45
20
13
8
5
Iode 131
x90  0,83 mm
% dose absorbée
Yttrium 90
x90  5,32 mm
100
85
70
60
54
Monte Carlo EGS4
45
For internal use only
20
For internal use only
21
Dosimétrie lésionnelle
(Sgouros 2004)
Doses délivrées à 56 lésions avec 15 GBq 131I
Fréquence
12
10
range (voxel based):
< 1 Gy - > 500 Gy
8
6
4
2
0
0
100
200
300
400
500
600
Dose (Gy)
For internal use only
22
TRAITEMENT PAR
Preparation:
131I
Traitements successifs:
• sevrage en •LT4
en cas de persistance de la fixation de
131I sur le TBS post-thérapeutique (pas de
(objectifTSH l’>30)
• absence de TBS diagnostique: pas de stunning)
contamination•par
LT4 à dose suppressive entre 2 traitements
l’iode
131I
Tous les 6 mois
Puis 1 fois/an
pendant 2 ans
3.7 GBq
(100 mCi)
0
5 semaines
2 ans
For internal use only
23
ABSENCE DE MALADIE DECELABLE CHEZ LES
PATIENTS AVEC FIXATION INITIALE DE L’ 131I
• 295/444 (2/3) patients:
fixation initiale de l’131I
• Après traitement: 43%
(127/295) des patients avec
fixation initiale n’ont plus de
fixation de l’131I ni d’anomalie
radiographique
• Suivi médian après RC : 14 ans
9 (7%) rechutes, 4 décès par
cancer
Thanks!
1.0
1
0.9
127 patients
4 décès par tumeur
Survie en fonction de
la réponse au
traitement
0.8
Groupe 1: fixation initiale
de l’131I + absence
maladie résiduelle (âge
Survie (%)
0.7
0.6
0.5
168 patients
0.4
2
0.3
0.2
3
0.1
0.0
149 patients
0
5
10 15 20 25 30 35 40
Années après découverte des métastases
jeune, T. bien différencié,
petites lésions, pas de fixation
de FDG)
Groupe 2: fixation initiale
de l’131I et maladie
résiduelle
Groupe 3: pas de fixation
initiale de l’131I
Risque potentiel de l’131I
Risque tous cancers
6841 patients avec cancer de la thyroïde. Augmentation du risque de
cancers et de leucémies avec l’activité cumulée administrée d’131I.
Le risque est significatif pour > 22 GBq (600mCi)
»26
Rubino, Br J Cancer, 2003; 89:1638
• Le traitement des cancers de la thyroïde à
l’IGR depuis le début des années 1960:
– Chirurgie fonction de l’étendue de la maladie:
lobectomie de principe; thyroïdectomie totale si
tumeur bilatérale
– Iode 131 post-opératoire uniquement en cas de
facteurs pronostiques défavorables
Adapter le traitement à l’étendue et à l’agressivité
de la maladie
Facteurs pronostiques de survie
Tubiana M 1985, Schlumberger M , NEJM 1999
AGE
Pathologie
Rechutes après le traitement initial
(Mazzaferri)
Depuis le début des années 1980, le
traitement post-opératoire par l’iode
131 est devenu quasi-systématique
chez la plupart des patients.
Ceci a justifié la pratique d’une
thyroïdectomie totale en routine
Administration post-opératoire d’iode 131:
recommandations de l’ATA-2009
• R26. En cas de cancer > 1cm, la chirurgie initiale doit être une
thyroïdectomie totale. Recommandation A
L’iode 131 est administré après thyroïdectomie totale au cours
d’un séjour de 2-7 jours en isolement en chambre protégée.
• R39. Une SCE post-thérapeutique est effectuée après
l’administration d’iode 131. Recommandation B
Rechutes après le traitement initial
(Mayo Clinic)
Mayo Clinic (TNM 1997)
Toutefois, les études
rétrospectives de la Mayo
Clinic ont montré que le
devenir des patients à faible
risque était excellent même
en l’absence d’administration
post-opératoire d’iode 131.
Ceci a été par la suite
confirmé par de nombreuses
autres études
Survie (cause-specific)
Survie globale des patients avec PTC-faible
risque (MACIS scores < 6). Mayo Clinic
100
95
I131 Ablation (n=498)
90
No Ablation (n=665)
85
0
0
5
10
1,163 patients; total TX; 1970-2000 P= 0.64
15
20
Administration post-opératoire d’iode
131: indications sélectives (EC-2006).
• Patients à tres faible risque: T< 1cm, unifocale, intra-thyroïdienne et N0
(et N1 microscopique):
– Pas de bénéfice, pas d’indication
• Patients à haut risque: T3-4, N1 étendues, M1 et maladie persistante
connue, histologie agressive:
– Traitement avec une forte activité (3.7 GBq ou plus) après sevrage
ou si M0 après rhTSH
• Patients à faible risque: tous les autres patients (T1-T2, 1-4 cm; micro
N1-N0-Nx avec échographie cervicale sans anomalie; histologie non
agressive).
– Les bénéfices ne sont pas démontrés, et deux questions subsistent:
• Indications (chez quels patients l’iode 131 peut-il être évité?).
• Utilisation de l’activité minimale (1.1 GBq) pour l’ablation avec la
méthode de stimulation par la TSH la mieux tolérée (rhTSH vs
sevrage) (ESTIMABL-HiLo).
La désescalade thérapeutique
Taux d’ablation à 6-10 mois
Echo cervicale
normale
100%
96%
94%
96% 95%
rhTSH-Tg ≤1 ng/mL
93%
96% 95% 96%
ablation complète
90% 92% 92%
94%
90%
80%
70%
60%
rhTSH - 1.1 GBq
rhTSH - 3.7 GBq
50%
THW - 1.1 GBq
THW - 3.7 GBq
40%
30%
20%
10%
0%
Normal neck-US
rhTSH-Tg <1 ng/mL
Normal neck-US and
rhTSH-Tg<1 ng/mL