31/03/2016 (9 à 10h) TRABAUD Virginie L3 CR

HORMONOLOGIE ET REPRODUCTION – Métabolisme des lipides - Cétogenèse
31/03/2016 (9 à 10h)
TRABAUD Virginie L3
CR : MAROZAVA Eugénie
Hormonologie et Reproduction
Pr. Saveanu
10 pages
Métabolisme des lipides : Cétogenèse
Plan :
A. La cétogenèse – Généralités
B. Etapes de la cétogenèse
C. La synthèse du 2ème corps cétonique
D. Bilan de la cétogenèse (foie)
E. La synthèse du 3ème corps cétonique
F. Corps cétoniques – Elimination ou utilisation périphérique
G. Jeûne, régime cétogène et régime Atkins
A. La cétogenèse – Généralités
Les corps cétoniques sont :
• L’Acétoacétate
• Le 3 β-hydroxybutyrate
• L’Acétone
- L’acétoacétate et le 3 β-hydroxybutyrate sont des acides qui jouent le rôle de source énergétique alternative
(par rapport au glucose et aux acides gras) fournie par le foie pour les tissus périphériques.
- L’acétone, quant à elle, fait plutôt partie d’un mécanisme d’élimination de l’organisme.
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à Schéma du métabolisme lipidique :
On voit les AG au milieu, qui produisent de l’acétyl-CoA par β-oxydation, qui va alors rentrer dans le cycle de
Krebs pour fournir de l’énergie.
Mais ce qui nous intéresse aujourd’hui est la flèche en bas à droite, la voie de la cétogenèse, dont les premières
étapes sont communes avec la synthèse du cholestérol.
Notons également sur ce schéma que l’actéyl-CoA est produit à la fois par les acides aminés, les glucides et les
acides gras : donc notion de carrefour métabolique pour cet Acétyl-CoA.
à Pourquoi l’organisme a -t-il besoin de la cétogenèse ?
Dans la β-oxydation, il y a production d’acétyl-Coa avec utilisation d’une grande quantité de Coenzyme A
(CoA). Or l’organisme (surtout le foie ici) a une quantité limitée de CoA.
Mais, si le cycle de Krebs est actif, il y a également une libération de Coenzyme A qui s’opère ; et ce CoA peut
être réutilisé de nouveau dans la β-oxydation à on a donc un mécanisme qui tourne.
Mais il se peut que le cycle de Krebs ne fonctionne pas ! Comment est-ce possible ?? Tout simplement parce
que le partenaire de l’acétyl CoA dans ce cycle est l’oxaloactétate, qui provient du métabolisme du glucose.
Ainsi, quand le glucose manque dans la cellule, celle-ci ne peut plus fournir l’oxaloactétate nécessaire au cycle
de Krebs et le foie reste avec une quantité d’acétyl CoA excédentaire.
Par exemple, quand on est à jeun, il y a moins de glucose dans le foie, donc à cycle de Krebs ralenti à foie
manquant d’énergie à excès d’acétly Co A et manque de CoA.
Dans ces conditions, l’acétyl CoA devient alors un substrat de la cétogenèse qui libère alors du CoA et le foie
réamorce ainsi la β-oxydation qui produit de l’ATP même si elle n’est pas suivie d’un cycle de Krebs !
➔ Pour le foie, la production de corps cétoniques est donc une méthode pour se fournir en énergie, en
réamorçant la β-oxydation.
Mais ce n’est pas tout… Le foie produit les corps cétoniques, mais il va également les exporter. Ces corps vont
partir dans la circulation générale et arriver à d’autres organes où certaines cellules ont un cycle de Krebs plus
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actif. Les corps cétoniques oxydés fournissent alors de l’énergie pour les cellules périphériques.
➔ Donc la Cétogenèse sert pour le foie et les tissus périphériques.
B. Etapes de la cétogenèse
La cétogenèse se produit dans les mitochondries, au niveau des cellules hépatiques.
Elle utilise directement l’actéyl Coa produit par la βoxydation.
Elle comprend une succession d’étapes, aboutissant à la synthèse de corps cétoniques, et que nous allons
maintenant détailler.
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•
1ère étape : Condensation de 2 molécules d’actélyl CoA
Action d’une Thiolase qui produit de l’acétoacétylCoA et libère le CoA (important pour la poursuite de la
βoxydation, comme cela a déjà été dit plus haut).
C’est une étape réversible.
C’est aussi la 1ère étape de biosynthèse du cholestérol à une exception près :
– la Cétogenèse se passe au niveau de la mitochondrie, alors que
– la biosynthèse du cholestérol se fait au niveau du cytoplasme
(Donc les deux réactions sont faites à deux endroits différents, catalysées par deux enzymes différentes mais
appelées de la même manière : « thiolase ».)
•
2ème étape : Condensation de l’acétoacétyl CoA avec une troisième molécule d’actélyl CoA
Réaction catalysée par une HMG-CoA synthase.
Formation de l’HMG CoA (3-hydroxy 3-méthylglutaryl-CoA) et libération d’une 2ème molécule de CoA.
C’est également une étape semblable à la synthèse du cholestérol, sauf qu’elle a lieu dans la mitochondrie ici
encore.
•
3ème étape : Soustraction d’une molécule d’acétyl-CoA de l’HMG-CoA
Catalysée par une HMG-CoA Lyase.
Production d’Acétoacétate : c’est le premier des corps cétoniques et aussi celui qui est le plus abondant.
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C. La synthèse du 2ème corps cétonique
On peut avoir ensuite, selon la situation énergétique de la cellule et en particulier selon la quantité de NADH, la
transformation de l’acétoacétate en 3-hydroxybutyrate, qui est également un acide.
La réaction est réversible et dépend donc du rapport entre forme réduite et oxydée du NAD (NADH/NAD+).
Cette réaction est une simple réduction, effectuée par l’Hydroxybutyrate Déshydrogénase (elle est appelée
ainsi « déshydrogénase » car elle permet aussi de passer du 3-hydroxybutyrate à l’acétoacétate).
D. Bilan de la cétogenèse (foie)
Bilan total :
üUtilisation de 2 molécules d’acétyl CoA pour obtenir 1 molécule de β-hydroxybutyrate.
üQuelque soit le corps cétonique produit, 2 molécules de CoA sont libérées, permettant la reprise de
βoxydation qui fournit de l’ATP à la cellule hépatique.
üMême en l’absence de cycle de Krebs (avant l’utilisation de la CoA), la βoxydation (dans cet exemple
de l’acide palmitique – ne pas apprendre le détail) permet de phosphoryler 33 ADP à Donc obtention
de 33 ATP.
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Si la CoA rentre dans le cycle de Krebs, elle permet de fournir environ une centaine de molécules d’ATP
supplémentaires. Mais jusque-là, sans le cycle de Krebs, on a déjà une production d’ATP. D’où l’intérêt pour le
foie de continuer cette βoxydation même si le cycle de Krebs n‘est pas fonctionnel. La seule condition est
d’avoir de la CoA.
è Donc la régénération de CoA par la cétogenèse est la condition de la poursuite de la
βoxydation à énergie pour le foie.
à On a donc compris l’intérêt de la cétogenèse pour le foie, mais que deviennent ensuite ces corps
cétoniques ?
E. La synthèse du 3ème corps cétonique
Les corps cétoniques sont exportés de la cellule hépatique. On voit sur le schéma l’acétoacétate, le 3Hydroxybutyrate et l’acétone…
Cette Acétone provient en réalité de l’acétoacétate par décarboxylation.
Cette réaction a lieu de façon spontanée et peut être accélérée par une décarboxylase.
Le but de la production d’acétone n’est pas tant énergétique mais plutôt :
– D’éliminer une charge acide (car l’acétone n’est pas acide, c’est une cétone…)
– De permettre l’élimination de l’organisme : l’acétone est en effet volatile et peut donc être éliminée
par les poumons. Les deux autres corps cétoniques, qui sont des acides, seront éliminés par les urines.
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F. Corps cétoniques – Élimination ou utilisation périphérique
Concernant l’élimination :
On a donc vu que, lorsqu’ils sont en excès, les corps cétoniques peuvent être éliminés par les urines pour les
acides et par les poumons pour l’acétone.
Notons que dans le diabète, il y a une production excessive de corps cétoniques. On retrouve donc trop de
corps cétoniques dans le sang (qui sont détectables par bandelettes urinaires). Et cliniquement, les patients ont
justement une haleine d’acétone, de « pomme verte ».
Concernant l’utilisation périphérique :
Normalement (en situation physiologique), ces corps cétoniques bourrés d’énergie sont plutôt utilisés en
périphérie (plutôt qu’éliminés). Via la circulation générale, l’acétoacétate et le 3-Hydroxybutyrate vont
rejoindre les tissus périphériques à cycle de Krebs actif comme :
– les muscles (y compris le myocarde)
– les reins
– et également le cerveau pour certaines cellules uniquement.
Ces corps cétoniques sont donc des substrats énergétiques, mais à la condition qu’ils soient retransformés en
Acétyl CoA pour ainsi rentrer dans le cycle de Krebs.
Cette transformation utilise :
– certaines étapes de la synthèse des corps cétoniques en sens inverse grâce aux étapes réversibles
– une étape spécifique qui fournit le CoA et qui utilise un élément du cycle le Krebs, le Succinyl CoA.
3 étapes permettent, à partir du 3-hydroxybutyrate d’arriver à l’acétyl CoA :
1. Il s’agit de la dernière étape (réversible) de la synthèse des corps cétoniques (mais en sens inverse),
catalysée par la 3-hydroxybutyrate déshydrogénase
2. C’est l’étape clé de cette synthèse d’acétyl CoA, catalysée par la 3-acétoacétyl-CoA transférase ou
Thiophorase.
Cette transférase de CoA prend le CoA du succynli CoA, le transfère sur l’acétoacétate et produit ainsi
de l’acétoacétylCoA.
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C’est une étape importante car :
o il faut absolument ajouter du CoA pour utiliser ces corps cétoniques
o elle est spécifique au tissu périphérique, la Thiophorase n’étant pas exprimée dans le foie
(le foie n’utilise pas les corps cétoniques !)
3.
Étape réversible utilisant la Thiolase pour transformer l’acétoacétylCoA en acétylCoA. Là
encore c’est la même étape que pour la synthèse des corps cétoniques, mais prise en sens inverse.
è On a donc bien 2 étapes communes avec les mêmes enzymes (mais dans le sens différent) ; et
1 étape spécifique.
è Par la suite, l’AcétylCoA va achever son oxydation avec le cycle de Krebs et la chaîne
respiratoire mitochondriale, fournissant ainsi de l’énergie pour ces cellules
Bilan de l’oxydation des corps cétoniques (ne pas apprendre les calculs dans le détail, seulement ce qui est
entouré) :
ü Pour l’acétoacétate ou le 3-hydroxybutyrate : 2 Acétyl CoA produisent 23 molécules d’ATP dans le
cycle de Krebs et la chaîne respiratoire
ü Uniquement pour le 3-hydroxybutyrate : Le NADH produit 3 molécules d’ATP
On a donc :
– 23 pour l’Acétoacétate
– contre 26 molécules d’ATP pour le 3-Hydroxybutyrate (+3 provenant de l’oxydation du NADH)
è Donc, en synthétisant les corps cétoniques, le foie permet la poursuite de la βoxydation et
obtient ainsi de l’énergie. Et les cellules périphériques récupèrent les corps cétoniques et
obtiennent également de l’énergie.
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G. Jeûne, régime cétogène et régime Atkins
1. Le jeûne prolongé (72h)
Lors d’un jeûne prolongé, l’organisme épuise vite ses réserves de glucose, de glycogène, etc… Donc il
fonctionne avec ses réserves d’acides gras (qui suffisent pour un bon moment si on n’est pas trop actif).
La production de corps cétoniques est alors multipliée par un facteur 10.
Il y a aussi une augmentation des AG circulants (lipolyse des triglycérides du tissu adipeux). Et également
une diminution de l’insulinémie.
Tous ces AG qui arrivent au foie produisent de l’Acétyl CoA par βoxydation. L’acétyl CoA ne peut pas aller
dans le cycle de Krebs par manque de glucose et d’oxaloacétate donc il va y avoir beaucoup de cétogenèse.
Le foie peut ainsi bien fonctionner (il va utiliser l’énergie pour la néoglucogenèse, produisant du glucose pour
le cerveau), tout comme les cellules périphériques car elles ont une source énergétique alternative (en effet,
elles ne peuvent pas fonctionner qu’avec les AG qui sont difficiles à utiliser pour elles).
Dans tous les cas, il y aura un léger excès de corps cétoniques chez les patients qui jeûnent, amenant à cette
fameuse haleine de pomme verte du fait de l’élimination.
2. Le régime cétogène
On peut aussi manipuler volontairement cette cétogenèse. En effet, il existe un régime spécifique, le régime
cétogène. Dans ce régime, on ne donne que des lipides, très peu de glucides et très peu de protéines. (Rapport
de 4/1 pour lipides/glucides+protéines). On y limite également les liquides.
La personne va ainsi produire un excès de corps cétoniques. Mais dans quel but ?
On a en fait pu observer que dans certaines épilepsies pharmaco-résistantes, ce régime est favorable car il
diminue l’excitabilité des neurones (à l’origine des crises).
La modification du métabolisme (des cellules gliales en particulier) crée un environnement diminuant
localement l’excitabilité des neurones.
Les enfants touchés par ces crises mènent ainsi une vie plus proche de la normale.
è C’est donc un régime médical, indiqué dans une pathologie.
3. Le régime amaigrissant Atkins
C’est un régime avec très peu de glucides, avec un peu plus de protéines (que pour le régime cétogène) et des
lipides à volonté.
C’est efficace au début.
En effet, la personne fait de la cétogenèse en excès ; mais l’organisme, qui a déjà assez l’énergie, élimine les
corps cétoniques (urine, respiration) à perte de poids.
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Mais, comme il y a un manque de glucose (c’est un régime hypoglucidique), l’organisme fait de la
néoglucogenèse hépatique à partir des protéines préférentiellement (car c’est plus simple qu’à partir des
lipides). Les acides aminés utilisés proviennent des muscles à fonte de la masse musculaire.
Sauf qu’à un moment donné, ces personnes vont reprendre facilement les graisses qu’ils ont perdues et vont
avoir en plus du mal à récupérer la masse musculaire.
è C’est un mauvais régime.
Transition avec le cours suivant sur le diabète :
Le diabète (plus précisément de type 1 ou insulinoprive) est le principal élément pathologique où les patients
présentent une cétogenèse importante, causant des problèmes à l’organisme.
Dans cette pathologie, le glucose est présent en grande quantité, mais ne peut pas être utilisé par l’organisme
du fait du manque d’insuline.
Résultat : le glucose ne pouvant être utilisé, l’organisme utilise les graisses (lipolyse), libérant des AG libres
qui sont dirigés vers le foie pour produire de l’AcétylCoA. Celui-ci ne peut être utilisé dans le cycle de Krebs
du fait du manque de glucose, etc…
Le foie va donc produire des quantités énormes de corps cétoniques. Ces corps sont bénéfiques puisqu’ils
apportent de l’énergie pour les cellules ; mais ils sont en quantité nettement trop importante…
Or, ce sont des acides à ils abaissent le pH sanguin à provoquent une acidose.
Il y aura alors une élimination massive d’acétone par voie respiratoire et par les urines.
è Cela dessine déjà les signes cliniques de ce type de patient diabétique en acidocétose :
§ Haleine cétonique
§ Patients maigres (perte d’eau car glucose dans les urines + perte protéique et donc
musculaire).
Merci à Juju qui m’a aidée +++ pour ce ronéo <3
A la réouverture du Maxi, une soirée mémorable.......
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