Hémopathies lymphoïdes : conduite à tenir

Hémopathies lymphoïdes
Conduite à tenir
Docteur Cécile Moluçon Chabrot
Service Thérapie Cellulaire & Hématologie Clinique
Le 24 Septembre 2012
COREVIH Auvergne
1 - Introduction
Pourquoi cette présentation ?
Le risque de développer un lymphome est
environ 100 fois plus élevé pour une personne
infectée par le VIH et 20 plus pour une maladie
de Hodgkin.
De plus en plus, les traitement des hémopathies
du patient VIH se calque sur les traitements
de référence du patient non VIH.
Les lymphomes restent la principale cause de mortalité des patients infectés par le VIH.
1 - Introduction
1 - Introduction
Répartition des hémopathies malignes
1 - Introduction
Répartition des LMNH
 DGCB
= LNH Diffus à Grandes Cellules B
 Foll
= LNH Folliculaire
 MALT
= LNH de la Zone Marginale
 MCL
= LNH du Manteau
 MW
= Maladie de Waldenström
 Au.
= Autres LNH
Lymphoplasmo
Lymphoplasmocytaires
 Burkitt
= Lymphome de Burkitt
 MF/DS
= Mycosis fungoïde/
Syndrome de Sézary
 LAI
= LNH Angio-immunoblastique
 AGC
= LNH Anaplasique
à Grandes Cellules
 Au. LNH T
= Autres LNH T périphériques
 LNH T/NK
1 - Introduction
DLCL : 75 %
Burkitt et Burkitt like : 25%
Plasmablastique <5%
LNH systémique 85%:
Lymphome primitif du SNC :15%
Lymphome des cavités (PEL): 1%
1 - Introduction
2 – Quand suspecter un lymphome ?
Adénopathie isolée ou multiples
- Asymétriques
- Volumineuses
- Souples,
- non inflammatoires.
Syndrome compressif
- Dysphagie, douleur
- Syndrome obstructif,
- OMI,
- Syndrome cave,
- Occlusion.
Signes généraux
Amaigrissement, AEG,
Sueurs,
Prurit.
Insuffisance médullaire
Syndrome de lyse
Anémie,
Neutropénie,
Thrombopénie.
Insuffisance Rénale,
Hyperkaliémie.
2 – Quand suspecter un lymphome ?
Cas particuliers des formes neurologiques
 Troubles de la conscience,
 Syndrome déficitaire,
 Crise comitiale,
 Atteintes du trijumeau (signe de la houppe du menton) et des occulo-moteurs
sont les plus fréquentes,
 Compression médullaire ou épidurite,
 Méningite lymphocytaire ou blastique,
 Atteinte occulaire : Atteinte du II, de la rétine ou de la chambre antérieure.
2 – Quand suspecter un lymphome ?
Ne pas oublier les cas plus rares :
- atteinte testiculaire,
- atteinte mammaire,
- atteinte digestive…
3 – Conduite à tenir
• Seule la biopsie permet le diagnostic de
certitude.
• Avant toute corticothérapie.
• Analyse histologique, cytogénétique et
Immunophénotypage.
Penser à la biopsie par echoendoscopie
3 – Conduite à tenir
Bilan biologique :
NFS, plaquettes,
Ionogramme, créatininémie, uricémie, calcémie,
Bilan martial,
Bilan hépatique, EDP,
CRP, LDH, ß2 microglobuline,
Sérologies des hépatites virales B et C, HIV, EBV,
Beta HCG,
Groupe sanguin.
Bilan pré thérapeutique
Imagerie :
Radiographie pulmonaire
Examen TDM CTAP
TEPscan, notamment dans les lymphomes agressifs
Autres examens :
• Myélogramme en cas de lymphome lymphoblastique ou de lymphome de Burkitt ,
• Biopsie ostéo-médullaire,
• Examen ORL, fibroscopie gastrique, si signe d’appel ou suspicion de localisation au TEP-TDM,
•Ponction lombaire en cas de lymphome agressif (leucémique, épidural, ORL, testiculaire,
mammaire), de lymphome immunoblastique, de lymphome lymphoblastique ou de lymphome
de Burkitt,
• Caryotype et Biologie moléculaire dans le sang +/- moëlle :IgH /bcl2 , gH/bcl1, c myc…,
• Conservation de sperme chez malades jeunes.
• Bilan cardiaque pour évaluation de la FEVG.
3 – Conduite à tenir
3 – Conduite à tenir
Classification Ann Arbor
• Stade I: atteinte d ’une seule aire ganglionnaire ou
d ’une seule localisation extra ganglionnaire,
• Stade II: Atteinte de 2 aires au plus du même coté du
diaphragme,
• Stade III: Atteinte de par et d ’autre du diaphragme
d ’une ou de plusieurs aires ganglionnaires,
• Stade IV: atteinte ganglionnaires et/ou extra
ganglionnaires.
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
Il peut survenir à tout âge, représente 30 à 40% des LMNH.
Agressif mais curable. Taux de guérison >50%.
De novo ou secondaire à un LMNH indolent.
Les formes localisées au moment du diagnostic sont rares.
Attention à l’atteinte neuro méningée.
Prolifération diffuse de grandes cellules B
avec destruction de l ’architecture
ganglionnaire.
CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+
Association EBV : 20%
Hétérogénéité génétique :
translocation BCL6 (3q27) : 30-40%
translocation BCL2 (18q21) : environ 20 %
mutations BCL6, PIM1, RhoH/TTF, MYC, PAX5 : >50%
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
CRITERES PRONOSTIQUES
IPI ajusté à l’âge (< 60 ans vs > 60 ans)
Critères retenus : - Stade Ann Arbor III ou IV
- LDH supérieures à la normale
- ECOG > 2
< 60 ans
> 60 ans
Nbre de facteurs
Risque
Fréquence
Survie à 5 ans
Fréquence
Survie à 5 ans
0
Faible
22%
83%
18%
56%
1
Intermédiaire faible
32%
69%
31%
44%
2
Intermédiaire haut
32%
46%
35%
37%
3
Haut
14%
32%
16%
21%
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
Stades localisés (I-II) et IPI 0 ou 1 :
Standard : 6 R CHOP 14 ou 21 + 2 R + 1 PL
Stades étendus et/ou IPI ≥2
- Pour les sujets de moins de 60 ans : 8 R-CHOP 14 + PL avec évaluation TEP à 4.
Si TEP + à 4 : traitement de rattrapage et une autogreffe.
- Pour les sujets + 60 ans : 8 cures de R-CHOP 21, avec évaluation à 4.
- Traitements des sujets dit « frails » : 6 RCOP ou R miniCHOP +2 R
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):579-86. Epub 2007 Jan 22
4 – Le lymphome diffus grandes cellules
• Toute rechute doit être autogreffée
si moins de 65 ans.
• chimiothérapie de rattrapage
habituelle :
• R-DHAC (Carboplatine AUC 5)
• R-ICE
• R-NIMP
• Rechute localisée, radiothérapie
complémentaire postchimiothérapie ou postautogreffe….
5 – Lymphome de Burkitt
Tumeur à la croissance la
plus rapide avec un temps
de doublement cellulaire
compris entre 1 et 2 jours.
Ki67 >99%
Histologiquement,
apparence de "ciel étoilé"
t(8 ;14)(q24 ;q32) ou variants
t(2 ;8)(p11 ;q24) ou t(8
;22)(q34 ;q11)
Ces translocations mettent
en contact l’oncogène Myc
(situé en 8q24) avec le gène
des chaînes lourdes des Ig en
14q32 : activation de
l’oncogène Myc : stimule
ainsi le cycle cellulaire.
Immunophénotype
Pan B +
sIgM+
CD10 +
bcl2 CD5 –
CD23-
5 – Lymphome de Burkitt
Les trois formes du Lymphome de Burkitt
La forme endémique
tumeur des maxillaires des jeunes enfants africains.
La forme sporadique :enfants + les jeunes adultes. L’infection à EBV
n’a été mise en évidence que dans 15 à 20% des cas.
Lié à l’infection par le VIH. Cette forme se manifeste tôt dans la
progression vers le sida. L'EBV n'est décelable que chez 30 à 40% des
LB porteurs du VIH.
5 – Lymphome de Burkitt
•Atteinte hépatique, splénique, médullaire et neurologique…
•Syndrome de lyse:
- insuffisance rénale
- hypocalcémie, hyperphosphorémie
- hyperuricémie
- LDH > 10N
-> diagnostic en urgence
5 – Lymphome de Burkitt
Temps de doublement tumoral du lymphome de Burkitt (de 12 à quelques
heures), syndrome de lyse tumorale : URGENCE THERAPEUTIQUE.
Traitements stratifiés selon : l’âge,
l’atteinte méningée et/ou médullaire.
La stratégie thérapeutique est celle d’un traitement court:
- une phase cytoréductive : COP
- un traitement d’induction par 2 cures successives de COPADM incluant
de hautes doses de méthotrexate (3 g/m2)
- 2 cures de consolidation incluant de l’aracytine en perfusion continue ;
- un traitement d’entretien reprenant les mêmes médicaments ;
- une prophylaxie méningée.
5 – Lymphome de Burkitt
phase d ’induction
Groupe B
COP
Evaluation à J7 de COP
COPADM 1 et 2
+
Rutiximab
Groupe C
Phase de Cytoréduction Initiale
Non réponse au
COP =Modification
consolidation
INTENSIFICATION EN
CLOTURE
COP
Evaluation à J7 de COP
COPADM 1 et 2
+
Rutiximab
5 – Lymphome de Burkitt
phase de consolidation
CYM 1
CYVE 1
Evaluation après CYM 1
CYM 2
Evaluation après CYVE 1
RP = modification fin
de traitement
CYVE 2
INTENSIFICATYION
EN CLOTURE
M1
Phase de maintenance/entretien
M1, M2, M3,
M4
RT encéphalique 18Gy
(à J10-J12 de la séquence 1)
Groupes C2, C4 et C6
6 – Lymphome du SNC
•
•
Ils sont fréquents au cours de l’infection par le VIH (15 % contre 0,1 % dans la
population générale).
Habituellement DLCL
Déficits focaux
Troubles cognitifs
HTIC
Convulsions
Atteinte oculaire
50%
25-50%
20%
10%
10-20%
LNH primitifs du système nerveux central
origine cellulaire ?
Localisation dans le SNC ?
Absence de dissémination ?
6 – Lymphome du SNC
Aspect chez l’immunocompétent :
1 ou plusieurs nodules qui se rehaussent
intensément et homogène.
Œdème périphérique modéré.
Lymphomes cérébraux primitifs
Lésions péri ventriculaires sous épendymaires.
Aspect chez l’immunodéprimé :
Nodule à centre d’allure liquidienne,
rehaussement périphérique annulaire
« pseudo abcès ».
Lymphome B à grandes cellules : Richter d’une LLC
Aspect atypique en TDM et nécrose centrale à l’IRM
6 – Lymphome du SNC
6 – Lymphome du SNC
CAT devant tout nouveau lymphome cérébral
1 - DOUBLE LECTURE ANAPATH dans le cadre du réseau lymphopath
CD 20, CD3, CD30, Ki67, Bcl2, Bcl6, MUM 1, EBER sont à réaliser.
2 – EVALUATION NEUROPSYCHOLOGIQUE
3 – IMAGERIE
Une IRM multi modalités est nécessaire et à réaliser avant le traitement.
4 - OPHTALMOLOGIE
Lors de la découverte d’un lymphome cérébral, une consultation ophtalmo est obligatoire.
5-PRELEVEMENT SANGUIN POUR RECHERCHE BIO MEDICALE
A partir de maintenant, pour tout nouveau diagnostic de lymphome cérébral, des prélèvements
sanguins avant traitement. (gène MyD88 ou pertes en 6q22 ou délétions homozygotes de CDKN2A)
6 – DIVERS
Bien penser à mettre ces patients sous BACTRIM et ZELITREX du fait d’une corticothérapie prolongée.
Attention à la corticothérapie prolongée : biphosphonates, calcium ++
6 – Lymphome du SNC
Patient de moins de 60 ans
6 – Lymphome du SNC
< 60 ans – 1ère rechute - (1)
< 60 ans Chimio de rattrapage
RC > 1 an
RC < 1 an
Chimiothérapie à base
MTX + Ara-C +/Mabthera
DHAP ou DHAC ou ICE si
Ara-C dans le TT de
première ligne +/Mabthera
Sans ATCD d’autogreffe
Avec ATCD d’autogreffe
Chimiothérapie de rattrapage
puis intensification (TT-BuCPM)+ AutoCSP
Chimiothérapie de rattrapage
puis Radiothérapie
Recommandation de grade B.
Niveau de preuve IIa
Niveau de recommandation B. Niveau de preuve IIa, voire III
> 60 ans – 2ème ligne (1)
entre 60 et 65 ans en bon EG,
sans comorbidité
Idem < 60 ans mais pas de
radiothérapie
65 ans ou ne pouvant être
candidat à une
intensification
RC > 1 an RC < 1 an
Reprendre chimio
initiale
R+Temozolomide
NP 4
ou
DHAP ou DHAC
+/- R
7 – Lymphome folliculaire
FLIPI : 5 facteurs pronostiques :
Âge > 60 ans
Hémoglobine ≤ 12 g/dl
LDH > N
Stade Ann Arbor III ou IV
Nombre de sites ganglionnaires
atteints ≥ 5
Age médian 57 ans
Disséminé 80% des cas
Peu de signes généraux
Faible masse tumorale
asymptomatique: 50%
Faible masse ou FLIPI 0 1
Surveillance ou
radiothérapie localisée si stade I
Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362:516–522
Calcul FLIPI
Critères de
forte masse
tumorale
CRITÈRES DE FORTE MASSE TUMORALE (GELF)
masse tumorale > 7 cm ou
au moins 3 adénopathies, chacune > 3 cm ou
symptômes B ou
LDH >1N ou
B2 micro >1N ou
splénomégalie ou compression ou
épanchement
Forte masse ou FLIPI 2, 3, 4, 5
6 cures de RCHOP 21 +
Mabthera d’entretien
8 – Maladie de Hodgkin
• La cellule pathologique: cellule de Reed-Sternberg .
• Faible proportion de l ’ensemble des cellules de la tumeur.
• Facteurs favorisants: SIDA et peut être implication de EBV.
CD30+, CD15+,
EMA-, ALK-, IgSneg
8 – Maladie de Hodgkin
1 - Lymphome de Hodgkin classique divisé en quatre variantes
Lymphome de Hodgkin classique à sclérose nodulaire : 80%.
Lymphome de Hodgkin classique à cellularité mixte : 15%.
Lymphome de Hodgkin classique à déplétion lymphocytaire : < 5%.
Lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes :
2 - Lymphome hodgkinien à prédominance lymphocytaire
nodulaire : paragranulome de Poppema et Lennert)
8 – Maladie de Hodgkin
adolescents et adultes jeunes (15 à 35 ans) et sujets plus âgés (> 50 ans)
- Le plus souvent une adénopathie cervicale isolé,
ferme, mobile, indolore et non inflammatoire.
- Les autres aires ganglionnaires peuvent être
atteintes.
- Sur des signes généraux.
- Syndrome médiastinal.
- Prurit.
- Plus rarement: Douleurs ganglionnaires ou
hémithoracique à l’ingestion d’alcool, syndrome cave
supérieur.
8 – Maladie de Hodgkin
•
•
•
Stades I et II : 90% de survie à 5 ans
Stades III : 70%
Stades III et IV : 50%
Défavorable si
au moins 1 présent
Mauvais si ≥ 3
8 – Maladie de Hodgkin
• Stades localisés favorables
Standard : 3 cycles ABVD + RT 30 Gy sur aires
ganglionnaires initialement atteintes.
L’évaluation par TEP après 2 et 4 cures d’ABVD.
• Stades localisés défavorables
Standard : 4 cycles ABVD + RT 30 Gy sur aires
ganglionnaires initialement atteintes.
TEP Scanner après 2, 4 cures.
8 – Maladie de Hodgkin
• stades avancés
8 ABVD
L’évaluation par TEP après 2, 4 cures ABVD.
⇒ si TEP positif à 4 cures : réfractaire primaire et rattrapage
+ double autogreffe ou auto / allogreffe.
⇒ si TEP négatif, 4 cures supplémentaires d’ ABVD.
L’évaluation de la fonction cardiaque et pulmonaire.
⇒ Echographie cardiaque et EFR au début du traitement et
après 4 cures.
8 – Surveillance
1.Rythme de surveillance :
Tous les 3 mois la première année,
Tous les 4 - 6 mois pendant 4 ans
Puis une fois par an.
2.Examens à pratiquer :
A chaque consultation : Examen clinique + NFS, plaquettes, CRP, LDH.
TDM + TEP + BOM (si+) en fin de traitement.
TDM TAP : Tous les 6 mois la première année, puis une fois par an durant 3 ans…
Surveillance toxicité cardiaque, thyroïdienne, hormonale.
8 – Surveillance
Complications secondaires à la maladie elle-même ou aux thérapeutiques:
-
Infections multiples,
Hémorragies,
Asthénie,
Dénutrition, amyotrophie,
Syndrome anxio dépressif,
Douleur,
Stérilité,
Hypothyroidie,
Changement physique, alopécie,
Toxicité cardiaque, neurologique, rénales pulmonaire des chimiothérapies,
Compression des vaisseaux, urétères ou autre par des ganglions,
….
9 – Urgences en hématologie
•
•
•
•
•
•
•
•
CIVD
Agranulocytose
Aplasie médullaire
Syndrome de lyse
MAT
Hyperviscocité
Leucostase
Anémies
hémolytiques
9 – Urgences en hématologie:
CIVD
Leucémies aiguës surtout – LAM 3
Risque vital ++
Urgence : Diagnostic
Traitement symptomatique
Traitement de la LA
Traitement symptomatique
Transfusion plaquettaire taux > 50 000
Plasma frais congelé (facteur de coag < 50%?)
15-20ml/kg
+/- fibrinogène
Héparinothérapie??
Mise en route d’urgence la chimiothérapie
9 – Urgences en hématologie: agranulocytose
Neutropénie
Agranulocytose
< 1,5 109 /L
< 0,5 109 /L
FACTEURS DE RISQUE
Sexe féminin
> 50 ans
Médicaments
Infection à CMV?
Myélogramme +++++
 Mécanisme immuno-allergique
Formation d’auto-anticorps antimédicaments, qui se
fixent sur les PN et précurseurs provoquant une lyse
cellulaire
Nombreux médicaments en cause (cf tableau)
Anti-thyroidiens (basdène, néo-mercazole)
Anti-inflammatoires
ACE Inhibiteurs (Lopril)
Anti-H2 (cimétidine, ranitidine)
Antiagregant plaquettaire (Ticlid)
Second contact avec le produit et réaction immédiate
 Mécanisme toxique direct
Dose dépendante
Sur les précurseurs médullaires
fortes doses)
 Urgence diagnostique et thérapeutique
 Hospitalisation immédiate
Arrêt immédiat de tout médicament non indispensable
Lutte contre l’infection
Intérêt du G CSF (Granocyte, Neupogen) : 5µg/kg/jour
(phénothiazine, sels d’or, pénicilline à
9 – Urgences en hématologie:
leucostase
Risque « poumon hyperleucocytaire »
cérébrale)
détresse respiratoire gravissime
RP infiltrats diffus poumons blancs
Hypoxie ++
Syndrome confusionnel (leucostase
Risque hémorragique
Cytaphérèse
neurologiques
si GB > 100 000 mm3
si signes respiratoires ou
Et chimiothérapie en urgence
9 – Urgences en hématologie:
Syndrome de lyse tumorale
Lymphome de haut grade et leucémies aiguës
Le plus souvent induites par le traitement +++
Peut être secondaire à une simple corticothérapie ou spontanée+++
D’installation et d’aggravation rapide (quelques heures)
Biologie
HyperKaliémie
Hyperphosphorémie
Hyperuricémie
Augmentation de la créatinine
Hyperlactacidémie
Traitement préventif
Hyperhydratation alcaline
Uricase
Surveillance du ionogramme sanguin toutes les 12 heures
Dans certains cas dialyse extrarénale préventive
9 – Urgences en hématologie:
autres
Syndrome d’hyperviscosité
Syndrome cave
Compression médullaire
10 – Infections virales et hémopathies
Virus EBV :
-est retrouvé dans 95 % des lymphomes de Burkitt endémiques africains et dans 15 % des
formes non endémiques.
-Il est également associé aux LNH des immunodéprimés (présence dans 50 à 70 % des
lymphomes après transplantation d'organe ou au cours du SIDA).
-Les LNH liés à l'EBV sont le plus souvent des lymphomes B. Il peut être détecté dans le tissu
tumoral par immunomarquage par l'anticorps anti LMP-1 (antigène de latence membranaire
de l'EBV) ou l'anticorps anti-EBNA-2 (antigène nucléaire de l'EBV).
10 – Infections virales et hémopathies
HTLV-1 : est associé à la leucémie/lymphome de l'adulte à cellules T survenant avec
prédilection dans le sud ouest du Japon, aux Caraïbes, en Afrique noire et en Amérique
Centrale.
Un à 5 % des sujets séropositifs pour le HLTV-1 développent une leucémie/lymphome de
l'adulte à cellules T.
Hépatite C : cryoglobulinémie et lymphome de la zone marginale.
HHV-6 : Le HHV-6 est un virus lymphotrope. Il a été isolé chez des patients porteurs de
lymphoproliférations variées mais la relation de cause à effet reste incertaine
HHV-8 : lymphomes des séreuses.
11 - Conclusion
En cas de panique : 06 42 33 15 71