CM12 cytokines

Biochimie structurale et fonctionnelle des
cytokines et de leurs récepteurs
L3 UCBL Immunométabolisme
Pr Christine DELPRAT
Professeur d’Immunologie
[email protected]
1
2
1. LES CYTOKINES
 médiateurs solubles polypeptidiques 8-50 kDa
orchestration de la réponse immunitaire
 expression généralement inductible, demi-vie courte
 groupe hétérogène:
o IL- : interleukines
o CCL- CXCL- : chémokines
o CSF : colony stimulating factors = facteurs de croissance
hématopoiétique
o TNF : Tumor Necrosis Factor
o IFN- : Interférons
 les cytokines peuvent être pléïotropiques, redondantes / synergiques,
antagonistes, en cascade, en réseau
 autocrine, paracrine, endocrine
 rôles: survie, multiplication, différenciation, activation, suppression, mort
3
Les cytokines
1.
Structure et philosophie des cytokines
1.1 Pleïotropisme
1.2. Redondance & synergie
1.3. Antagonisme
1.4. Cascades
1.5. Intégration
2.
Les récepteurs de cytokines
2.1 Familles de récepteurs hétérogènes
2.2. Domaines structuraux des récepteurs
2.3. Chaîne partagée, chaîne inductible change l’affinité
2.4. Transductionssss du signal
3.
4.
5.
Rôles des cytokines
Immunosénescence & immunité
Traitements par cytokines & anti-cytokines
Conclusion & catalogue
4
PLEÏTROPISME
5
PLEÏTROPISME
6
REDONDANCE
7
REDONDANCE (SYNERGIE DÉPEND DE LA TRANSDUCTION DU SIGNAL)
8
ANTAGONISME : Les cytokines Th1 et Th2 sont antagonistes
pathogène
pathogène
?
IL-12
Cellule dendritique
Cellule dendritique
LT CD4
TH0
différenciation
LT CD4
TH2
LT CD4
TH1
IL-2
9
IFN-g
Activation réponse à
médiation cellulaire
IL-10
IL-4
Activation réponse à
médiation humorale
IL-5
CASCADE EN RÉPONSE INNÉE
10
CASCADE EN RÉPONSE ADAPTATIVE
11
RÉPONSE INNÉE INTÉGRÉE
12
RÉPONSE ADAPTATIVE
INTÉGRÉE
13
RÉPONSE
IMMUNITAIRE
INTÉGRÉE
14
Les cytokines
1.
Structure et philosophie des cytokines
1.1 Pleïotropisme
1.2. Redondance & synergie
1.3. Antagonisme
1.4. Cascades
1.5. Intégration
2.
Les récepteurs de cytokines
2.1 Familles de récepteurs hétérogènes
2.2. Domaines structuraux des récepteurs
2.3. Chaîne partagée, chaîne inductible change l’affinité
2.4. Transductionssss du signal
3.
4.
5.
Rôles des cytokines
Immunosénescence & immunité
Traitements par cytokines & anti-cytokines
Conclusion & catalogue
15
2. LES RÉCEPTEURS DE CYTOKINES
 membranaires
orchestration de la réponse immunitaire
 haute affinité
10-100 récepteurs engagés suffisent à obtenir l’action
 groupe hétérogène:
o IL-xR : récepteurs d’interleukines x
o CSF-R : récepteurs de facteurs de croissance hématopoiétique
o IL-6R family
o IFNAR : Interférons
o TNF-R : Tumor Necrosis Factor
o CCR- CXCR- : récepteurs de chémokines
o IL-17R family
16
RECEPTEURS DE CYTOKINES
IL-1 receptor family
CSF receptor family
IL-6 receptor family
IFN receptor family
Death receptors
17
IL-17 RECEPTOR FAMILY
1x
2x
18
CYTOKINE RECEPTOR : STRUCTURAL DOMAINS
IL-1
M-CSF
C-KIT ou
SCFR
IL-2 à 7, IL-9, IL-11 à 13, IL-15,
GM-CSF, G-CSF
TNF-α,
TNF-β,
FAS
19
CXCL8, CXCL5, CCL2
IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10
CYTOKINE RECEPTORS: COMMON SHARED CHAINS
OPEN TRANSDUCTION DOWNSTREAM OF
A SET OF CYTOKINES
20
CYTOKINE RECEPTOR: LOW / INTERMEDIATE / HIGH AFFINITY
21
CYTOKINE
TRANSDUCTION:
IL-1 & TNF-ALPHA
SYNERGY
22
CYTOKINE TRANSDUCTION : GM-CSFR
Inhibitors in red
Abbreviations: FTIs, farnesyltransferase
inhibitors; GTP, guanosine triphosphate;
PI 3-K, phosphatidylinositol 3-kinase;
PKB, protein kinase B; MEK, mitogenactivated protein kinase kinase.
TRANSDUCTION JAK-STAT DES
RÉCEPTEURS DE CERTAINES CYTOKINES
24
TRANSDUCTION DE TNF-ALPHA:
MORT OU ACTIVATION - DIFFÉRENCIATION
1. TNF-α-induced cell death = extrinsic apoptosis
(casp 8)
 mort de cellules cancéreuses : DED-FADD-proCASP8
2. TNF-α-induced cell differentiation
 différenciation de cellules dendritiques à partir de
progéniteurs CD34+ en présence de GM-CSF et
TNF-α : TRADD-RIP-TRAF2 & NF-κB
25
1.
2.
TRANSDUCTION DE FAS / CD95 = extrinsic apoptosis (CASP 8)
26
APOPTOSE INTRINSÈQUE (CASP 9 & 3)
27
TRANSDUCTION IL-17R
MAPK
28
IL-17R TRANSDUCTION: PROTEIN – mRNA SECONDARY STRUCTURE
Act1 SEFIR binds to a stem-loop structure in Cxcl1 3’UTR
29
IL-17A induces distinct Act1-RNPs (ribonucleoprotein)
in the nucleus and cytoplasmic granules
30
Model of Act1-RNP in mRNA stabilization
Les cytokines
1.
Structure et philosophie des cytokines
1.1 Pleïotropisme
1.2. Redondance & synergie
1.3. Antagonisme
1.4. Cascades
1.5. Intégration
2.
Les récepteurs de cytokines
2.1 Familles de récepteurs hétérogènes
2.2. Domaines structuraux des récepteurs
2.3. Chaîne partagée, chaîne inductible change l’affinité
2.4. Transductionssss du signal
3.
4.
5.
Rôles des cytokines
Immunosénescence & immunité
Traitements par cytokines & anti-cytokines
Conclusion & catalogue
31
3. ROLES DES CYTOKINES:
SURVIE, MULTIPLICATION, DIFFÉRENCIATION, ACTIVATION, SUPPRESSION, MORT
32
Cytokines impliquées dans:
noms
hématopoièse
SCF, IL-3, G-CSF, GM-CSF, M-CSF,
EPO
Inflammation
IL-1, IL-6, TNF-α, IL-17A
Activation des macrophages et des
granulocytes
IFN-γ, IL-17A,
GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-8
(IL-10↓)
Prolifération, différenciation des
lymphocytes T
IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7 (IL-10↓)
Survie, activation, prolifération,
différenciation des lymphocytes B
IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7
IL-13, IFN-γ, IL-10
Activités cytotoxiques
TNF-α, TNF-β, IFN-γ, FAS-L, TRAIL
(IL-10↓)
Réponse antivirale
IFN-α, IFN-β, IFN-γ
REPONSE CYTOKINIQUE AU LPS (BACTERIES GRAM -)
 IL-10 et TGF-β : cytokines anti-inflammatoires  contrôle de la
réaction, inhibent la production de TNF, IL-1 & IL-6 par les macrophages
33
TNF-ALPHA: FORTE QUANTITE  PATHOLOGIQUE!
(PG)
Chute
pression
sanguine
Thrombose
Perturbations
métaboliques
34
Rôle antiviral inné des IFN-α/β (type I) et adaptatif de l’IFN- γ (type II)
Réponses innées
Réponses adaptatives
Th1,
IFN-γ
35
Ac
Programme génétique antiviral induit par les IFN-I
A, adénosine; ADAR, adénosine déaminase des ARN double brin; eIF, facteur d’initiation
eucaryote de la traduction; I, inosine; Mx, protéine de résistance aux Myxovirus (grippe);
NOS, oxyde nitrique synthétase; OAS, 2’5’-oligoadénylate synthétase; PKR, protéine kinase
activée par l’ARN double brin; RNase L, ribonucléase latente
Signal 1 (TCR), signal 2 (CD28), signal 3 (cytokines)
La nature du signal 3 détermine la fonction des lymphocytes T CD4
Immunité cellulaire
IL-12
Cytokines
IL-4
Immunité humorale
TGF-β
IL-6
Cytokines
37
Cytokines = « signal 3 »
Recrutement
Neutrophiles
TGF-β
Fonction inhibitrice
Les fonctions des lymphocytes T CD4 sont caractérisées par les cytokines qu’ils produisent
IFNg
38
IL-4
IL-5
IL-13
IL-17
IL-10
TGF-b
Les cytokines
1.
Structure et philosophie des cytokines
1.1 Pleïotropisme
1.2. Redondance & synergie
1.3. Antagonisme
1.4. Cascades
1.5. Intégration
2.
Les récepteurs de cytokines
2.1 Familles de récepteurs hétérogènes
2.2. Domaines structuraux des récepteurs
2.3. Chaîne partagée, chaîne inductible change l’affinité
2.4. Transductionssss du signal
3.
4.
5.
Rôles des cytokines
Immunosénescence & immunité
Traitements par cytokines & anti-cytokines
Conclusion & catalogue
39
4. IMMUNOSENESCENCE ET IMMUNITE
Augmentation des cytokines Pro-inflammatoires: IL1β, IL-6, TNF-α
Baisse de l’IL-7 dans le plasma
Baisse du nombre de DC et des réponses
adaptatives
Inflammaging: inflammation chronique de bas
grade qui se développe avec l'âge avancé, et qui
aggrave de nombreuses maladies liées à l'âge.
Neutrophil
Macrophage
Dendritic cell
Natural killer cell
Number, phagocytic
activity, TLR2 and TLR4
expression
Number
Antigen presentation
(decreased in frail elderly)
Overall cytotoxicity
Superoxide production,
chemotaxis,
apoptosis,signal
transduction
Phagocytosis, superoxide
production, chemotaxis,
apoptosis, signal
transduction, cytokine
production, MHC class II
expression
Number and migration of
Langerhans cells
Signal transduction, cytokine
production, response to
cytokines
Cell type
Preserved
with
ageing
Reduced
with
ageing
40
Les agents infectieux qui tuent le plus dans le monde sont soulignés.
IMMUNOSENESCENCE ET IMMUNITE
Immunosenescence can lead to
Diseases associated with
systemic inflammation1-2
Atherosclerosis
Sarcopenia
Osteoporosis
Diabetes mellitus
Increased susceptibility to2
Cancer
Autoimmune diseases
Increased prevalence
and severity of
Infectious diseases3
Resulting in increased morbidity and mortality3
1. Kovaiou RD, et al. Expert Rev Molec Med 2007; 9:1–15.
2. Aw D, et al. Immunol 2007; 120: 435–46.
3. Haynes L, Swain SL. Immunity 2006; 24: 663–6.
41
Les cytokines
1.
Structure et philosophie des cytokines
1.1 Pleïotropisme
1.2. Redondance & synergie
1.3. Antagonisme
1.4. Cascades
1.5. Intégration
2.
Les récepteurs de cytokines
2.1 Familles de récepteurs hétérogènes
2.2. Domaines structuraux des récepteurs
2.3. Chaîne partagée, chaîne inductible change l’affinité
2.4. Transductionssss du signal
3.
4.
5.
Rôles des cytokines
Immunosénescence & immunité
Traitements par cytokines & anti-cytokines
Conclusion & catalogue
42
5. TRAITEMENTS PAR CYTOKINES & ANTI-CYTOKINES
 Spécifiques
o Ac monoclonaux
 Anti-TNF-α (Remicade, Humira) : Polyarthrite Rhumatoïde (PR), Crohn,
psoriasis
 Anti-IL-17A : psoriasis
 Anti-IL-6 R (MRA): PR
o Récepteurs solubles
 TNF-α p75 (Enbrel) : PR, psoriasis
o Cytokine antagoniste
 IL 1Ra (Kineret): PR, goutte
 Non – spécifiques
o Cytokines anti - inflammatoires: IFN-β dans la sclérose en plaques
o Cytokines proinflammatoires: IFN-γ dans certains déficits immunitaires
43
(NADPHox-/-)
o Cytokines anti-tumorales: IL-2, IFN-α dans les mélanomes, le cancer du rein
o Cytokines anti-virales: IFN-α dans les hépatites virales
o Facteurs de croissance hématopoïétiques:
 G-CSF ou GM-CSF pour différencier des cellules souches greffées, pour
restaurer le lignage des neutrophiles après une chimiothérapie
 EPO contre une anémie due à une insuffisance rénale ou suite à une
chimiothérapie.
UTILISATION DES INTERFERONS EN THÉRAPEUTIQUE
Utilisé pour ses propriétés: antivirales
Indication: maladie virale (hépatites B et C chroniques actives)
I.
IFN-β (
Utilisé pour ses propriétés: immunomodulatrices (-)
Indication: maladie auto-immune (la sclérose en plaques)
IFN-γ (
II.
Utilisé pour ses propriétés: immunostimulantes
Indication: déficit immunitaire (la granulomatose septique chronique)
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UTILISATION DE NOS CYTOKINES & RÉCEPTEURS PAR LES VIRUS
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Les cytokines
1.
Structure et philosophie des cytokines
1.1 Pleïotropisme
1.2. Redondance & synergie
1.3. Antagonisme
1.4. Cascades
1.5. Intégration
2.
Les récepteurs de cytokines
2.1 Familles de récepteurs hétérogènes
2.2. Domaines structuraux des récepteurs
2.3. Chaîne partagée, chaîne inductible change l’affinité
2.4. Transductionssss du signal
3.
4.
5.
Rôles des cytokines
Immunosénescence & immunité
Traitements par cytokines & anti-cytokines
Conclusion & catalogue
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Conclusions
 La découverte des cytokines date du milieu du XXème siècle avec les
interférons et nous n’avons toujours pas fini de comprendre leurs activités
 Beaucoup de progrès au niveau moléculaire: stimulus, transduction,
programme génétique induit par les cytokines
 La maitrîse de leur production par génie génétique mais encore beaucoup
d’inconnues
 Les cytokines protègent nos cellules des infections et de certains
cancers

Les cytokines aggravent ou minorent certaines immunopathologies
 Les propriétés immunomodulatrices des cytokines sont plus complexes
que prévues: activation / suppression / différenciation suivant le contexte, ce
qui ne facilite pas leur utilisation
De grands espoirs sur la manipulation de l’induction de cytokines par des
ligands synthétiques de PRR pour appuyer leur rôle immuno-stimulateur (anticancéreux) ou immuno-suppresseur (anti-inflammatoire).
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