Transmission synaptique au niveau de la jonction neuromusculaire 1 : Dans l’élément pré-synaptique (terminaison axonale du neurone), le neurotransmetteur acétylcholine est stocké dans des vésicules synaptiques. 2 : L’arrivée de l’influx nerveux à la terminaison nerveuse entraîne la fusion des vésicules avec la membrane présynaptique. terminaison axonale cellules de Schwann mitochondie vésicule synaptique contenant le neurotransmetteur lame basale ChaT Synaptotagmine 2 acétylcholine bouton pré-synaptique 3 : Les vésicules libèrent l’acétylcholine dans la fente synaptique. 4 : Les molécules d’acétylcholine libérées vont se fixer sur la membrane post-synaptique (de la cellule musculaire) au niveau des récepteurs de l’acétylcholine. SNAP25B 1 fente synaptique acétylcholinestérase (ColQ) 2 3 repli post-synaptique rapsyne agrine MuSK 5’ 4 LRP4 5 : Cette fixation entraîne un passage d’ions à travers la membrane de la fibre musculaire, qui aboutit à la contraction de la fibre musculaire. Dok-7 récepteur de l'acétylcholine noyau laminine β2 myofibrille J O U R N É E S Nav1.4 cellule musculaire © AFM-Téléthon - M. Gilles 5’ : Dans le même temps, les molécules d’acétylcholine présentes dans la fente synaptique sont soit recaptées par la membrane pré-synaptique, soit détruites par l’acétylcholinestérase. La machinerie de la transmission synaptique est alors prête à un nouveau cycle de transmission synaptique. 5 D E S F A M I L L E S 2 0 1 5 Myasthénie autoimmune (myasthenia gravis) > Myasthénie : maladie auto-immune due à un dérèglement du système immunitaire. Le système immunitaire, se “détraque” et attaque des éléments de l'organisme de la personne atteinte de myasthénie. Dans la myasthénie, le système immunitaire fabrique des auto-anticorps contre le récepteur de l'acétylcholine (RACh) ou contre le récepteur tyrosine kinase musculaire (MuSK) ou encore contre la protéine LRP4. 1 - Événement(s) THYMUS déclencheur(s) primaire(s) inconnu(s) 2 - Les cellules immunitaires se dérèglent 3 - Production d'anticorps contre le récepteur de l'acétylcholine acétylcholine 4 - L’acétylcholine ne peut plus se fixer sur son récepteur au niveau de la membrane musculaire : la transmission de l’influx nerveux du nerf vers le muscle ne se fait pas. RACh MUSCLE • Plus de 85 % des personnes atteintes de myasthénie fabriquent des auto-anticorps dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine (auto-anticorps anti-RACh). • Environ 6 % des patients présentent des auto-anticorps contre le récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle (auto-anticorps anti-MuSK). MuSK joue un rôle important dans le développement et la stabilité de la jonction neuromusculaire. • Certaines personnes atteintes de myasthénie n'ont pas d'anticorps anti-RACh ni d'anticorps anti-MuSK. Parmi elles, environ 20 % présentent des auto-anticorps anti-LRP4. J O U R N É E S D E S Faits marquants > À quoi est-elle due ? > Un congrès organisé par FIGHT-MG a eu lieu les 13 et 14 mai 2014 à Jérusalem. > Une conférence pour établir des recommandations sur les modèles animaux dans la myasthénie auto-immune s’est déroulée les 24 et 25 septembre 2014 à Bethesda (États-Unis). > 2 bases de données : une base de données française et une base de données européenne. > Meilleure compréhension du rôle des autoanticorps dans la myasthénie : • Une fréquence de personnes double séro-négatives exprimant LRP4 évaluée à 18,7% • Mise en evidence d’auto-anticorps anti-cortactine et antititine. • Mode d’action des auto-anticorps anti-RACh mieux connu dans le muscle : ils augmentent la production d'interleukine 6. > Identification de marqueurs de la myasthénie : • les microARN, comme marqueurs biologiques de la maladie ; • les molécules CTLA4, HLA-DQA1 et TNFRSF11A comme facteurs de risque de la maladie. > La piste d’une origine virale de type polyomavirus dans la myasthénie auto-immune associée au thymome a été évoquée. F A M I L L E S 2 0 1 5 Myasthénie autoimmune (myasthenia gravis) Traitements actuels Médicaments contre-indiqués 1 - Anti-cholinestérasiques : pyridostigmine (Mestinon®), néostigmine (Prostigmine®). • Antibiotiques : aminosides parentéraux, 2 - Corticoïdes : prednisone (Cortancyl ), prednisolone (Solupred®). ® 3 - Immunosuppresseurs : mycophénolate de mofétil (Cellcept®), cyclosporine (Neoral®, Sandimmun®), azathioprine (Imurel®), tacrolimus (Prograf®). 4 - Immunoglobulines. 5 - Échanges plasmatiques ou plasmaphérèse. 6 - Thymectomie. colistine, cyclines injectables, télithromycine. • Médicaments cardio-vasculaires : quinidine, procaïnamide, bêtabloquants. • Médicaments du système nerveux central : triméthadione, diphényl-hydantoïne, dantrolène. • Divers : D-penicillamine, magnésium IV, quinine et chloroquinine, halofantine, méfloquine, bêta-bloquants en collyre, oxybutynine, vaccins vivants en cas de traitement par immunosuppresseurs. Stratégies thérapeutiques à l’étude • Optimiser les traitements de la myasthénie auto-immune. • Développer des traitements dans les myasthénies réfractaires liées aux auto-anticorps anti-RACh. • Développement des traitements dans la myasthénie oculaire. J O U R N É E S D E S Faits marquants > Pistes thérapeutiques et traitements > Optimiser le traitement de la myasthénie autoimmune • Thymectomie et corticoïdes : étude internationale de phase III terminée (150 participants) (France non concernée). Données en cours d’analyse. • Corticoïdes/azathioprine : essai MYACOR (France). Evaluation d’un nouveau protocole (118 participants). • Methotrexate : essai de phase II aux États-Unis et au Canada terminé (50 participants). Données en cours d’analyse. • Belimumab : essai international de phase II en cours (40 participants) (France non concernée). • Tacrolimus : essai de phase III en cours en Chine (83 participants). • Effets de l’exercice : essai en cours de recrutement en France (44 participants). > Développer des traitements de la myasthénie réfractaire liée aux auto-anticorps anti-RACh • Rituximab : essai FORCE (France) terminé (12 participants). Données en cours d’analyse. • Rituximab : essai de phase II (États-Unis) en cours de recrutement (50 participants). • Eculizumab : essai international (dont la France) de phase III en cours de recrutement (92 participants). • Bortezomib : essai de phase II (Allemagne) en cours de recrutement (18 participants). • Thérapie cellulaire : essai en cours aux États-Unis (10 participants). > Développer des traitements dans la myasthénie oculaire • Corticoïdes : essai EPITOME aux États-Unis terminé (88 personnes atteintes de myasthénie oculaire). Données en cours d’analyse. F A M I L L E S 2 0 1 5