Remerciement Nous exprimons nos profonds remerciements à notre encadreuse madame docteur F. BOUFEROUA ; professeur en pédiatrie au CHU ISAAD HASSANI –BENI MESSOUSS- Page 1 Pour sa patience et son encouragement, son œil critique qui nous a été très précieux pour structurer le travail et améliorer la qualité des différentes sections. SOMMAIRE INTRODUCTION :…………………………………….. ……………………………………………….…………………………………………5 PARTIE THEORIQUE Rappel anatomo-physiologique : ........................................................................................6 1.1 Anatomie des glandes surrénales :............................................................................................ 6 1.2 Histologie : .............................................................................................................................. 7 1.3 Physiologie : ............................................................................................................................ 8 1.3.1 La stéroïdogenèse des hormones surrénaliennes : ............................................................. 8 1.3.2 Rôle des stéroïdes surrénaliens : ....................................................................................... 9 1.4 1.4.1 Bloc en 21-hydroxylase :................................................................................................ 10 1.4.2 Bloc en 11β-hydroxylase : .............................................................................................. 11 1.4.3 Bloc en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase .................................................................. 12 Manifestations cliniques : .................................................................................................12 1.5 1.5.1 1.1 Formes avec perte de sel +++ (75 %) ........................................................................ 13 1.5.2 Forme « virilisante pure » (sans perte de sel) .................................................................. 14 1.6 3 Formes non classiques : ......................................................................................................... 14 Moyens de diagnostic : .....................................................................................................15 1.7 Biologie :............................................................................................................................... 15 1.7.1 L’ionogramme sanguin et urinaire : ................................................................................ 15 1.7.2 Le bilan hormonal : ........................................................................................................ 15 1.8 4 Formes classiques : ................................................................................................................ 12 Bilan morphologique : ........................................................................................................... 16 1.8.1 Echographie : ................................................................................................................. 16 1.8.2 La génitographie : .......................................................................................................... 16 1.8.3 La génétique : ................................................................................................................ 16 Prise en charge ..................................................................................................................17 1.9 Traitement médical : .............................................................................................................. 17 1.9.1 Traitement d’une crise aigüe avec perte de sel : .............................................................. 17 1.9.2 Traitement de fond ......................................................................................................... 17 1.9.3 Adaptation du traitement : .............................................................................................. 18 1.10 Le traitement chirurgical : ...................................................................................................... 19 1.10.1 Chez la fille ................................................................................................................... 19 1.10.2 Chez le garçon : ............................................................................................................. 20 1.11 Éducation des parents et de l’enfant à la maladie chronique :.................................................. 20 1.12 Surveillance : ......................................................................................................................... 20 2 2 Physiopathologie : ................................................................................................................. 10 Page 1 1.12.1 Surveillance clinique : .................................................................................................... 20 1.12.2 Surveillance biologique : ................................................................................................ 20 1.12.3 Surveillance radiologique ............................................................................................... 20 1.13 Diagnostic et traitement prénatal : .......................................................................................... 21 1.13.1 Diagnostic et traitement prénatal : .................................................................................. 21 partie pratique 5 MATERIELS ET METHODES :...............................................................................................23 Critères d’inclusion ........................................................................................................................... 23 Critères d’exclusion : ........................................................................................................................ 23 6 7 Les résultats : ....................................................................................................................23 6.1 Nombre de patients : .............................................................................................................. 23 6.2 Répartition selon :.................................................................................................................. 24 6.2.1 Consanguinité: ............................................................................................................... 24 6.2.2 Cas similaires dans la famille : ....................................................................................... 24 6.2.3 Données Cliniques : ....................................................................................................... 24 6.2.4 Evolution : ..................................................................................................................... 31 Synthèse : ..........................................................................................................................33 Conclusion.. ……………………………………………….………………...………………….34 BIBLIOGRAPHIE….………………………….…………………………….…………….…..35 Page 3 ANEXES…………………………………………… …………………………………………..36 HCS : hyperplasie congénitale des surrénales. 17OHP : 17 hydroxyprogestérone. 11β OH : 11 β hydroxylase 21OH :21 hydroxylase ACTH : hormone adrenocorticotropique DHT : dihydrotestostérone LH : hormone lutéale NADPH :nicotinamide adénosine dinucléotide phosphate P : progestérone CYP 17 : gène de la 17 α hydroxylase CYP11B2 : gène de la 11 β hydroxystéroïdes déshydrogénase CYP21 : gène de la 21 hydroxylase SA : semaine d’aménorrhée. DOC : désoxycorticostérone. CRH : corticotropin releasing hormone. ACTH : hormone adénocorticotrope FSH : follicule stimulating hormone GnRH : gonadotropin-releasing hormone NFS : numération formule sanguine VGM : volume globulaire moyen Plq : plaquettes GB : globule blanc Hb : hémoglobine OGE : organes génitaux externes HTA : hypertension artérielle AO : âge osseux DHA : déshydratation aigue DMO : densité minérale osseuse DS : déviation standard FC : fréquence cardiaque IMC : indice de masse corporelle IV : intraveineuse Hc : hydrocortisone Fc : fludrocortisone CMO : corticométhyloxidase AMM : autorisation de mise sur le marche Page 4 Liste des abréviations INTRODUCTION L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) désigne un groupe de maladies autosomiques récessives, caractérisées par des défauts enzymatiques de la biosynthèse du cortisol. Le déficit en 21-hydroxylase est le plus fréquent des HCS (95% des HCS). Toutes ces affections ont un point commun, qui est la diminution de la production de cortisol, entraînant une augmentation de la sécrétion d’ACTH hypophysaire et une hyperplasie des surrénales. Les formes classiques se présentent souvent avec un syndrome de perte de sel dû à un déficit en aldostérone (2/3 des cas). Dans les autres cas, il s’agit de formes classiques virilisantes pures. Les filles porteuses de formes classiques d’HCS sont diagnostiquées en prénatal ou à la naissance, devant une virilisation des organes génitaux externes. La prise en charge diagnostique et thérapeutique est assurée par une équipe multidisciplinaire spécialisée (Urgentistes, Pédiatre Endocrinologue puis Page 5 Endocrinologue Adulte, Chirurgien pour les filles, Gynécologue, Psychologue). La partie théorique 1 Rappel anatomo-physiologique : 1.1 Anatomie des glandes surrénales : Les glandes surrénales sont des organes endocriniens importants impliqués dans le contrôle du développement embryonnaire, de la réponse au stress ainsi que de la pression artérielle. Sous un contrôle important et complexe, la production des hormones surrénaliennes est essentielle à l’homéostasie de l’ensemble de l’organisme. Les glandes surrénales sont en rapport avec le pôle supérieur de chaque rein. Elles comportent une corticale périphérique, d’origine mésoblastique et une médullaire interne, d’origine ectoblastique. La surrénale droite a la forme d’une pyramide, alors que la surrénale gauche a une forme semi-lunaire et est plus volumineuse. La glande surrénale pèse entre 4 et 6 grammes chez un adulte normal. La face antérieure de la surrénale droite est en rapport avec le lobe droit du foie et la veine cave inférieure ; la face antérieure de la surrénale gauche est en rapport avec une partie de l’estomac, le pancréas et parfois la rate. Les faces postérieures des deux surrénales sont contre le iaphragme. Les glandes surrénales sont entourées par la graisse périrénale. Elles sont contenues dans le fascia rénal, au sein duquel elles sont séparées du rein correspondant par un fin septum. Chaque surrénale est irriguée par les artères surrénales. [1] Page 6 Figure 1. Situation rétropéritonéale des glandes surrénales [1] 1.2 Histologie : Figure 2. Structure histologique de la glande surrénale [5] Page 7 À maturité, le cortex est formé de trois types cellulaires distincts arrangés en couches superposées. En périphérie, on retrouve la zone glomérulée, composée de petites cellules faiblement démarquées en arrangements sphériques. Cette zone constitue environ 15 % de la masse surrénalienne et est le site de production des minéralocorticoïdes, dont le principal est l'aldostérone. En dessous de cette zone se trouve la zone fasciculée composée de cellules en faisceaux parallèles. C’est le site de production des glucocorticoïdes dont le principal est le cortisol chez l'humain. Représentant plus de 75 % du cortex, les cellules de cette zone possèdent un plus grand ratio cytoplasme/noyau, avec de nombreuses inclusions lipidiques. Ces cellules sont arrangées en cordons serrés et bien organisés. La démarcation entre cette zone et la zone glomérulée peut être floue, avec des cellules de la fasciculée pouvant envahir la zone glomérulée jusqu'à la capsule. La dernière zone bordant la médulla est la zone réticulée, site de production des androgènes surrénaliens dont les plus importants sont la déhydroépiandrostérone (DHEA). Bien que ce stéroïde soit également produit dans la zone fasciculée, seules les cellules de la zone réticulée peuvent produire la forme sulfatée active du DHEA. La démarcation entre la zone réticulée et ses zones voisines est plus franche. Ces cellules sont organisées en cordons irréguliers en anastomose. La médullosurrénale contient des cellules chromaffines qui sont des neurones sympathiques postganglionnaires modifiés - sans prolongements post-ganglionnaires -dérivant de la crête neurale. On distingue deux types différents de cellules chromaffines, environ 80 % des cellules sécrètent de l'adrénaline et 20 % de la noradrénaline (épinéphrine ou norépinéphrine). Les catécholamines sont sécrétées dans le sang au lieu de l'être dans une synapse, comme dans les terminaisons post-ganglionnaires. La médullosurrénale est innervée par des fibres sympathiques préganglionnaires sécrétant de l'acétylcholine. On distingue deux types différents de cellules chromaffines. Environ 80 % des cellules sécrètent de l'adrénaline et 20 % de la noradrénaline. [2] [3] 1.3 Physiologie : 1.3.1 La stéroïdogenèse des hormones surrénaliennes : Les minéralocoticoides sont synthétisés exclusivement dans la zone glomérulée. Les cellules de cette zone n'expriment pas la 17α-hydroxylase (CYP17), ce qui pousse la pregnénolone à être transformée en corticostérone par la 3β- hydroxystéroïde déshydrogénase (3β-HSD), la 21 hydroxylase (CYP21) et la 11β- hydroxylase (CYP11B1). La conversion de corticostérone en aldostérone, principal minéralocorticoïde, est effectuée par l'aldostérone synthétase (CYP11B2) qui n'est exprimée que dans les cellules de la zone glomérulée. La production de glucocorticoïdes est assurée par la zone fasciculée. Les cellules de cette zone expriment la 17α-hydroxylase ce qui permet la conversion de la pregnénolone en 17 hydroxypregnénolone. Ce précurseur peut alors emprunter la voie de synthèse du cortisol,lucocorticoïde majeur chez l'humain. Les cellules fasciculées n'expriment pas l'enzyme CYPP11B2, ce qui empêche leur production d'aldostérone. Les stéroïdes sexuels sont produits en majorité par les gonades. La glande surrénale produit toutefois des androgènes : la DHEA et sa forme sulfatée DHEA-S ainsi que de l'androstenedione, un précurseur de la testostérone. La production d'œstrogènes par la surrénale est trop faible pour avoir un impact physiologique. Les cellules de la zone réticulée ont leur spécificité fonctionnelle assurée par la perte d'expression de la 3β-HSD, ce qui empêche la production des autres stéroïdes surrénaliens. La DHEA est produite par les zones réticulée et fasciculée mais seules les cellules de la réticulée expriment la sulfatase SULT2A1 nécessaire à la production de DHEA-S. [2] [3] Page 8 Figure 3. Biosynthèse des stéroïdes surrénaliens [2] 1.3.2 Rôle des stéroïdes surrénaliens : L’aldostérone a pour principal fonction la régulation de la balance hydrosodée, donc de la volémie et de la tension artérielle. Elle agit grâce à un récepteur spécifique, le récepteur minéralocorticoïde, exprimé notamment au niveau du tube contourné distal du rein. L’activation de ce dernier induit une réabsorption active du sodium et passive de l’eau, ainsi qu’une élimination active du potassium, via l’expression de protéines comme le canal épithélial à sodium (ENaC) et la pompe sodium-potassium (Na+/K+ ATPase). Le récepteur minéralocorticoïde se trouve également présent au niveau du côlon (absorption de sodium), du système nerveux central (régulation de l’appétit sodé), des cellules cardiaques et des cellules musculaires lisses des vaisseaux (production de collagène, engendrant une augmentation des résistances vasculaires et de la tension artérielle). Le cortisol (ou hydrocortisone) possède plusieurs effets sur l’organisme : - Effets métaboliques importants au niveau glucidique, protidique, lipidique et osseux, qui permettent la mise à disposition rapide de substrats énergétiques pour une réponse efficace au stress : augmentation de la synthèse de glycogène hépatique et effet hyperglycémiant par néoglucogenèse et insulino-résistance ; catabolisme protidique et inhibition de la synthèse protéique (au niveau des muscles, de la peau…) ; lipolyse et redistribution du tissu graisseux ; augmentation de la résorption osseuse par inhibition de l’activité ostéoblastique, de l’absorption intestinale du calcium et de phosphore, et augmentation de la calciurie. - Effet minéralocorticoïde modéré (hypernatrémie, hypertension artérielle, hypokaliémie). - Effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur par inhibition de la sécrétion de la plupart des cytokines, et diminution du nombre de cellules immunitaires actives (monocytes, macrophages, lymphocyte T, granulocytes et fibroblastes), les glucocorticoïdes peuvent en effet redistribuer ces cellules dans le corps, en dirigeant par exemple les lymphocytes T des compartiments intra-vasculaires vers les nodules lymphatiques, la rate et la moelle osseuse. - Régulation du cycle circadien, en complément de la mélatonine. Après un pic matinal environ deux heures avant le réveil, la sécrétion de cortisol diminue jusqu’à être quasiment nulle en milieu de nuit, de 23 heures à 4 heures. Page 9 Les androgènes surrénaliens (DHEA, DHEA-S et androstènedione) sont des androgènes biologiquement inactifs en eux-mêmes mais sont convertis par des tissus périphériques tels que les tissus adipeux et osseux en des androgènes actifs puissants : la testostérone et la 5αdéhydrotestostérone. Les androgènes surrénaliens sont en fait la source principale de testostérone chez les femmes et marginale chez les hommes : les testicules produisant la grande majorité de la testostérone. Bien que les fonctions du DHEA chez l’humain adulte ne soient pas encore claires, on pense qu’ils contribuent au déclenchement de la puberté et à l’apparition des poils pubiens et axillaires pendant cette période, en effet le taux des androgènes surrénaliens augmente constamment entre 7 et 13 ans chez les garçons et les filles, on suppose aussi qu’ils sont à l’origine de la libido chez la femme adulte. La régulation de la sécrétion des hormones stéroïdiennes n’est pas mieux définie, il semble que l’ACTH stimule leur libération mais ces hormones n’exerceraient pas de rétrocontrôle négatif sur la libération de l’ACTH. [2] [3] [4] 1.4 Physiopathologie : Les blocs enzymatiques surrénaliens entraînent, quelle que soit l’enzyme déficiente, un défaut de synthèse du cortisol. Son défaut de synthèse peut entraîner des hypoglycémies parfois sévères surtout chez le nouveau-né avec des risques de complications neurologiques (convulsions et séquelles). La carence en cortisol est à l’origine de la levée du rétrocontrôle négatif hypothalamo-hypophysaire, augmentant la sécrétion de CRH et d’ACTH. Cette élévation de l’ACTH est responsable de l’hyperplasie du cortex surrénalien et de l’augmentation de la sécrétion des précurseurs du cortisol en amont du bloc enzymatique La synthèse d'aldostérone est déficitaire selon le niveau du bloc et l'activité résiduelle de l'enzyme déficitaire. Un déficit en aldostérone est responsable d'une perte d'eau et de sel dans les urines et donc d'une déshydratation avec une hyponatrémie et une hyperkaliémie et un risque de choc hypovolémique. La synthèse d'aldostérone est régulée principalement par le système rénine angiotensine. L'angiotensine II dont la synthèse dépend de la rénine, stimule la conversion du cholestérol en prégnénolone et de la corticostérone en aldostérone. Cette dernière effectue un rétrocontrôle négatif sur ce système enzymatique. Le déficit sodé est aggravé secondairement par l’effet anti aldostérone de la progestérone et de la 17 hydroxyprogesterone par inhibition compétitive au niveau du tubule rénal distal. La synthèse d'androgènes est déficitaire si le bloc enzymatique est situé en amont de leur voie de synthèse. Ce déficit entraîne une virilisation insuffisante avec des anomalies des organes génitaux chez le fœtus de sexe masculin (46XY) ; les fœtus de sexe féminin (46XX) sont de phénotype féminin normal. En revanche, certains blocs enzymatiques entraînent un excès de sécrétion d'androgènes par une déviation du métabolisme des substrats d'amont. Cet excès est responsable d'une virilisation des fœtus de sexe féminin (46XX) alors que les fœtus de sexe masculin naissent sans anomalie des organes génitaux externes. [5] 1.4.1 Bloc en 21-hydroxylase : Page 10 L'enzyme 21-hydroxylase (P450c21) permet la transformation de la 17 hydroxyprogestérone (17OHP) en 11-désoxycortisol sur la voie de synthèse du cortisol et de la progestérone en désoxycorticostérone (DOC) sur la voie de synthèse de l’aldostérone, en cas de déficit complet en 21-hydroxylase (activité résiduelle enzymatique nulle), la surrénale ne peut synthétiser ni le cortisol ni l'aldostérone, c’est la forme classique avec perte de sel. La persistance d'une activité résiduelle minime (environ de 2 %) permet le maintien d'une synthèse d'aldostérone suffisante pour éviter le syndrome de perte de sel, c’est la forme classique virilisante pure. La carence en cortisol est à l'origine de l'absence du rétrocontrôle négatif sur l'axe corticotrope, augmentant la sécrétion de CRH et d'ACTH. Cette élévation de l'ACTH est responsable de l'augmentation de la sécrétion des précurseurs du cortisol, en particulier de la 17OHP et des androgènes surrénaliens, dont le principal est la Δ4- androstènedione, leur synthèse ne nécessitant pas de 21-hydroxylation. Cet androgène peut alors être métabolisé en testostérone puis en dihydrotestostérone dans les cellules cibles. La synthèse accrue de la testostérone entraîne chez le fœtus féminin une virilisation des organes génitaux externes variable en fonction du degré du déficit enzymatique [5] Figure 4. Régulation de la synthèse des stéroïdes surrénaliens en cas de bloc en 21βhydroxylase[5] 1.4.2 Bloc en 11β-hydroxylase : La 11β-hydroxylase (également appelée CYP11B1 ou P450c11) est responsable de l'hydroxylation de la 11désoxycortisol (composé S) en cortisol sur la voie des glucocorticoïdes et de la désoxycorticostérone (DOC) en corticostérone sur la voie des minéralocorticoïdes. Son déficit entraîne donc un défaut de synthèse du cortisol et de l'aldostérone, une accumulation des métabolites en amont, soit le composé S et la DOC, et un excès de synthèse des androgènes surrénaliens par la seule voie métabolique possible. La DOC ayant une action minéralocorticoïde, son excès entraîne une hypertension artérielle. La synthèse accrue d'androgènes pendant la vie embryonnaire et fœtale est responsable de la virilisation des fœtus de sexe féminin Page 11 Figure 5. Régulation de la synthèse des stéroïdes surrénaliens en cas de bloc en 11β- hydroxylase [5] 1.4.3 Bloc en 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase Il existe deux isoenzymes de la 3βHSD, le type I (3βHSDI) qui est exprimé dans le placenta et les tissus périphériques et le type II (3βHSDII) qui est exprimé dans la surrénale et dans l'ovaire et le testicule après la puberté. La 3βHSDII est responsable de l'oxydation et de l'isomérisation des Δ5 stéroïdes (prégnénolone, 17OH prégnénolone et DHEA) en Δ4 stéroïdes (respectivement, progestérone, 17OHP et Δ4).Son déficit complet entraîne donc un défaut de synthèse du cortisol, de l'aldostérone et des androgènes surrénaliens. Figure 6. Régulation de la synthèse des stéroïdes surrénaliens en cas de bloc en 3βhydroxystéroïde déshydrogénase 2 Manifestations cliniques : Les phénotypes observés sont séparés en deux catégories en fonction de la sévérité de la maladie. Il existe des formes dites classiques qui peuvent être présentes dès la naissance (anomalies des organes génitaux chez la petite fille), ou n’apparaître qu’après quelques jours de vie (déshydratation), ou bien plus tard dans l’enfance (troubles de la croissance, puberté précoce, pilosité), l’adolescence ou l’âge adulte (pilosité excessive, troubles des règles, diminution de la fertilité). Les formes les moins sévères peuvent même passer inaperçues. 1.5 Formes classiques : Page A la période critique de la différenciation des organes génitaux externes, le bourrelet génital est très sensible à l’action de testostérone et de dihydrotestostérone. De ce fait, les fœtus féminins sont masculinisés. Par contre, chez le fœtus masculin qui a une sécrétion testiculaire normale un apport supplémentaire de testostérone et DHT n’a aucun effet sur la ifférenciation sexuelle. Ainsi, au cours de l'hyperplasie congénitale chez la fille, l’ambiguïté des OGE liée à l'hyperandrogénie in utero, présente des aspects de gravité variable, allant de l’hypertrophie 12 Par définition, ce sont les formes sévères de la maladie qui s’expriment déjà in utéro. Le bloc enzymatique est suffisamment important pour entraîner une hyperproduction de Ϫ4 qui sera convertit en testostérone dans de nombreux tissus, puis en dihydrotestostérone par la 5α-réductase présente dans le tubercule génital. modérée du clitoris, avec ou sans fusion postérieure des bourrelets génitaux, à un phénotype masculin avec un pénis et des bourses scrotales. Nous devons à Prader la classification des différents stades de virilisation. Le déficit en minéralocoticoïdes est responsable d’une hyponatrémie sévère avec hyperkaliémie et acidose. Ce tableau d’insuffisance surrénale aiguë avec perte de sel majeure se développe précocement en période néo-natale. Le déficit en glucocorticoïdes affecte le métabolisme glucidique et aggrave le collapsus cardiovasculaire. Ces nouveau-nés peuvent présenter des hypoglycémies sévères avec risque important de convulsions et de séquelles neurologiques graves. On distingue deux sous-groupes de formes classiques : les formes avec perte de sel et les formes sans perte de sel. [6] [7] [8] 1.5.1 1.1 Formes avec perte de sel +++ (75 %) - Figure 7. Masculinisation : Stades de Prader 13 - Hyperandrogénie : chez la fille, on note une masculinisation des OGE de gravité variable mais OGI normaux. Pas d’anomalie des OGE chez le garçon (Dans les 2 sexes, hyperpigmentation des OGE). Déficit en minéralocorticoides : perte de sel avec déshydratation, risque de collapsus et de décès parfois très rapide, généralement pendant la deuxième semaine de vie. Déficit en glucocorticoides : aggrave le collapsus cardiovasculaire et donne des hypoglycémies par fois sévères. Page - 1.5.2 Forme « virilisante pure » (sans perte de sel) Cette forme est visible à la naissance uniquement chez les petites filles, qui présentent des anomalies des organes génitaux externes. Le clitoris est pratiquement toujours trop développé (hypertrophie du clitoris). Il est parfois aussi développé que le pénis d’un petit garçon. De plus, les deux grandes lèvres peuvent ressembler à des bourses, partiellement fusionnées, avec un excès de peau leur donnant un aspect plissé et pigmenté. Elles cachent parfois l’entrée du vagin dont le développement est souvent incomplet. Ces modifications peuvent être plus ou moins visibles selon les cas. Ce phénomène est appelé « virilisation ». Dans certains cas, la virilisation est tellement importante que la petite fille est considérée à tort comme un petit garçon. Cependant, les organes génitaux internes (utérus et ovaires) sont normaux. Chez les petits garçons, en revanche, les organes génitaux sont normaux à la naissance (le pénis peut être parfois un peu trop développé). En l’absence de traitement, les garçons et les filles atteints grandissent très vite dans l’enfance. Chez les filles comme chez les garçons, les premiers signes de la puberté apparaissent très tôt, parfois dès l’âge de deux ou trois ans dans les cas sévères. Ces signes comprennent principalement au début, le développement de la pilosité du pubis, des aisselles et du reste du corps, l’augmentation de la taille du pénis (ou du clitoris) et un changement de tonalité de la voix chez les petits garçons. Le développement des seins chez la fille et des testicules chez le garçon se produit ensuite. Cette puberté précoce entraîne, en l’absence d’un traitement spécifique, un arrêt prématuré de la croissance. Les personnes atteintes seront finalement des adultes relativement plus petits que la moyenne. 1.6 Formes non classiques : Peut se manifester dans l’enfance par une pilosité au niveau du pubis, une accélétique (c’est-àdire cachée). Cette forme est beaucoup plus fréquente. Souvent, elle n’apparaît qu’à l’adolescence avec une pilosité excessive (hirsutisme), des règles irrégulières, et plus tard, des difficultés à avoir des enfants (troubles de la fertilité). Cette forme peut passer totalement inaperçue, à moins qu’un scanner de l’abdomen ne soit réalisé, qui montrera une augmentation de la taille des glandes surrénales. Autres formes rares d’hyperplasie congénitale des surrénales. Page 14 D’autres formes plus rares d’HCS peuvent se manifester par une augmentation de la pression artérielle (hypertension), sans perte de sel, avec ou sans virilisation selon l’enzyme dont la diminution est à l’origine de la maladie. [6] [7] [8] 3 Moyens de diagnostic : 1.7 Biologie : 1.7.1 L’ionogramme sanguin et urinaire : Peut révéler un syndrome de Perte de sel : acidose (PH<7.37 ) ,hyponatrémie [Na2+] < 130mmol/l, hyperkaliémie [K+] >5.5 mmol/l , hypoglycémie <0.8g/l..., Na+ urinaire augmenté. La réalisation d’un ionogramme et d’une glycémie (hypoglycémie fréquente < 0.8 g/l ) est indispensable devant toute ambiguïté sexuelle découverte à la naissance. 1.7.2 Le bilan hormonal : Dans le bloc par déficit en 21-hydroxylase : Les taux de base de 17α-hydroxyprogestérone (17OHP) élevés à 8 h du matin suffisent au diagnostic le plus souvent pour les formes classiques. Le taux est normalement élevé à la naissance (23ng/ml), puis se normalise (< 1.5 ng/ml). Pour les formes non classiques, la détermination des taux de base de 17OHP reste un test de dépistage fort utile à condition d'être très stricte sur les conditions du prélèvement qui doit être fait à 8 heures le matin. Si le taux de base de 17OHP est supérieur à 10 ng/ml, le diagnostic est presque certain si l'on peut éliminer un stress. Mais la valeur maximale absolue de la 17OHP lors d'un test à l'ACTH est l'unique critère diagnostique en dehors de la biologie moléculaire. Une réponse élevée supérieure à 20 ng/ml lors du test à l'ACTH permet d'affirmer le diagnostic d'une forme non classique .[9] On aura aussi un taux de cortisol normal ou bas et l’adrénocorticotrophique hormone (ACTH) élevée. La rénine ou l’activité rénine plasmatique est élevée et est beaucoup plus informative que le taux d’aldostérone. .[9] Dans le bloc par déficit en 11-ß-hydroxylase : Le diagnostic est basé sur l'élévation du composé S et de la déoxycorticostérone (DOC) de base ou après stimulation par l'ACTH. Le taux des androgènes surrénaliens est élevé (∆4 et testostérone). On peut également voir une élévation modérée de la 17OHP qui est en amont du bloc. En raison de l'excès de synthèse des métabolites minéralocorticoides, la rénine est ̈ basse. Elle peut parfois être associée à une hypokaliémie. Dans le bloc par déficit en 3-ß-hydroxystéroïde déshydrogénase : Taux élevés de 17OH prégnénolone et de DHEA, de base et après stimulation par l’ACTH. L’augmentation des rapports 17OH prégnénolone/17OHP et 17OH prégnénolone/cortisol est très -informative. Page Dans les formes avec perte de sel, la rénine est augmentée. 15 Il est parfois retrouvé une augmentation modérée de la 17OHP probablement due à la conversion périphérique des précurseurs surrénaliens mais également aux techniques de dosage. Dans le bloc par déficit en 17α-hydroxylase : Le diagnostic est suspecté devant : ACTH élevée, valeurs basses de 17OH Pregnenolone et 17OH- progestérone, cortisol bas ou normal, Taux élevés de DOC et de corticostérone. Rénine basse. 1.8 Bilan morphologique : 1.8.1 Echographie : Les surrénales à la naissance sont facilement visualisées sous la forme d’une image triangulaire hypoéchogène. Les surrénales normales ont un aspect en Y ou en V à l’échographie, leurs surface est régulière ou discrètement lobulée avec un centre hyperéchogène et une périphérie hypoéchogène. Dans l’hyperplasie congénitale la réalisation d’une échographie pelvienne est systématique devant une anomalie des organes génitaux externe découverte à la naissance. La taille des surrénales est augmenté avec une forme lobulée ou cérebriforme. L’examen permet de rechercher la présence d’un utérus ou d’un reliquat utérin. 1.8.2 La génitographie : Le but de cet examen est d’étudier la cavité vaginale, rechercher l’empreinte du col utérin. Les éléments importants sont : La morphologie et la longueur de l’urètre. La morphologie et la taille de la cavité müllérienne qui correspond soit à un utricule prostatique soit à une cavité vaginale. L’existence d’une empreinte de col utérin à la partie supérieure de la cavité. Il faut évaluer la distance « col vésical – orifice vaginal » qui conditionne la chirurgie d’abaissement du vagin. 1.8.3 La génétique : 1.8.3.1 Le caryotype : Il fait partie intégrante du bilan initial et est associé à l’échographie abdomino-pelvienne et aux dosages hormonaux devant toute ambiguïté sexuelle à la naissance, sa réalisation est nécessaire et est particulièrement importante pour le choix du sexe et la déclaration du nouveau-né auprès des autorités d’état civil. Devant une ambiguïté sexuelle à la naissance la réalisation du caryotype est nécessaire. Page 16 1.8.3.2 La biologie moléculaire : La biologie moléculaire est essentielle pour déterminer les types de mutations génétiques impliquées dans l’HCS. La technique la plus utilisé et la technique d’amplification de l’ADN par PCR. 4 Prise en charge LE PATIENT EST PRIS EN CHARGE PAR UNE EQUIPE MULTIDISCIPLINAIRE SPECIALISEE 1.9 Traitement médical : L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) par déficit en 21-hydroxylase a pour conséquence des taux plasmatiques d’aldostérone et de cortisol très bas et une hypersécrétion d’androgènes. Les patients doivent suivre un traitement médical substitutif et freinateur afin de prévenir le risque d’insuffisance surrénal aiguë et de freiner la production d’androgènes [8]. 1.9.1 Traitement d’une crise aigüe avec perte de sel : Le remplissage vasculaire est mené parallèlement au traitement spécifique de l’insuffisance surrénale. L’apport de sel est de 10 à 15 mmol/kg par 24 heures, d’abord avec du sérum physiologique à 9% pendant une heure, puis mélangé au sérum glucosé à 5 %. Le traitement hormonal par le succinate d’hydrocortisone est de 10 mg/kg/24h en bolus toutes les quatre heures dans la tubulure de la perfusion. L’acétate de désoxycorticostérone (Syncortyl®) est administré par voie intramusculaire en deux injections quotidiennes de 2 mg. En l’absence de troubles digestifs sévères, la 9α-fluoro- hydrocortisone (Fludrocortisone®), administrée per os, peut remplacer le Syncortyl®, à raison de 3 × 10 µg/24 heures. En cas de kaliémie supérieure à 7 mmol/l, des résines échangeuses d’ions sont utilisées par voie rectale. [10] 1.9.2 Traitement de fond 1.9.2.1 En période néonatale, dans les formes classiques : En cas d’HCS diagnostiquée par le dépistage ou sur les anomalies des organes génitaux chez la fille avec état clinique satisfaisant : Hydrocortisone : 30-50 mg/m2/j en 2 ou 3 prises par voie orale à diminuer progressivement jusqu’à 20 mg/m/j avant la fin du 1 er mois. Fludrocortisone (9-alpha-fludrocortisone) : 40-100 µg/j en 1 ou 2 prises par jour par voie orale. NaCl : 500 mg x 3 à 4/j par voie orale (à répartir en fonction du nombre des repas). [11] Hydrocortisone : 10à 18 mg/m/J en 2 ou 3 prises Fludrocortisone : Dans les formes avec perte de sel, les doses usuelles varient entre 50 et 100 µg/j. Dans les formes virilisantes pures, classiquement la substitution par 9-alphafludrocortisone n’est pas nécessaire. NaCl jusqu’à diversification alimentaire complète (2 ans) puis apport de sel libre. [11] Page 17 1.9.2.2 En dehors de la période néonatale à l’âge pédiatrique, dans les formes classiques : En situation non urgente : 1.9.2.3 À l’adolescence et à l’âge adulte dans les formes classiques : À l’adolescence, l’obtention d’un équilibre hormonal adéquat nécessite souvent d’augmenter les doses d’hydrocortisone sans dépasser 20 mg/m2/j dans la mesure du possible, elle nécessite également de reprendre l’éducation du patient. Chez l’adulte, l’hydrocortisone est donnée en 2 ou 3 prises par jour. Le traitement par 9-alphafludrocortisone doit être maintenu chez l’adulte présentant une forme classique avec perte de sel. [11] 1.9.2.4 Dans les formes non classiques : Le traitement doit être adapté à la symptomatologie clinique. Il peut être proposé aux patients avec pilosité pubienne précoce, progression rapide de la vitesse de croissance et de la maturation osseuse, une puberté précoce, une hyperandrogénie, des troubles de règles et/ou de la fertilité. L’hydrocortisone est donnée en 2 prises par jour et doit être ajusté afin d’atteindre un équilibre hormonal permettant de faire baisser les taux de testostérone et de ∆4- androstènedione plasmatique, pour les amener le plus près des valeurs normales. Le traitement minéralocorticoïde n’est pas nécessaire. [11] 1.9.3 Adaptation du traitement : 1.9.3.1 Traitement en cas de stress : En cas de stress, les besoins en cortisol augmentent afin de répondre à la demande énergétique et aux besoins glucidiques de l’organisme. On considère comme un stress : une fièvre (T ≥ 38 °C), une infection, des vomissements répétés, une diarrhée, des accidents (fracture), une intervention chirurgicale, un accouchement, une extraction dentaire, la vaccination chez l’enfant, etc. Les doses d’hydrocortisone doivent être doublées ou triplées et données en 2 ou 3 prises. La dose de 9-alpha-fludrocortisone ne doit pas être augmentée en l’absence de décompensation hydroélectrolytique. [11] Traitement en cas de décompensation : Une décompensation doit être suspectée devant l’apparition de certains signes : fatigabilité, perte d’appétit, nausées, douleurs abdominales, pâleur, sueurs. Dans ce cas, il est nécessaire de doubler ou tripler les doses habituelles d’hydrocortisone. En l’absence d’amélioration rapide au bout de quelques heures ou face à l’apparition de signes de gravité, l’hydrocortisone doit être administrée par voie parentérale (hémisuccinate d’hydrocortisone) : 2mg/kg/6à8H en IM ou toutes les 4 à 6 heures en IV. Page 18 Dans tous les cas, proposer au patient, s’il est conscient, du sucre par voie orale. En cas de nonamélioration clinique faisant suspecter une insuffisance surrénalienne aiguë, le patient doit être hospitalisé en urgence pour une réhydratation IV et traitement hormonal par voie parentérale. [11] Le protocole de traitement de l’insuffisance surrénale aigue • Glucocorticoïde : hémisuccinate d'hydrocortisone injectable : 50 à 60 mg/m2/j en 3 injections intramusculaire (i.m.) toutes les 8 heures ou 2 à 4 mg/kg/6 h en intraveineux direct (i.v.d.) ; • Minéralocorticoïde : DOC = Syncortil® : 1 injection i.m./24 h : ○ nouveau-né : 2 mg ; ○ enfant : 3-5 mg ; ○ adulte : 10 mg. • Réhydratation parentérale : glucosé (G) 5 % ou G 10 % en cas d'hypoglycémies persistantes : ○ nouveau-né : 150 à 180 ml/kg/j ; ○ enfant : 2,5 à 3 l/m2. +NaCl 10-15 meq/kg/j (maximum 408 meq/j =24g) Pas de Kcl En cas d’hyperkaliémie >7mmol/l et anomalies électrocardiographiques (ECG) • Kayexalate® 1 g/kg per os ; salbutamol dose de charge de 5 μg/kg sur 20 minutes (1 ampoule = 5 ml = 500 μg) ; • Bicarbonates de sodium isotonique 1 % : 1 à 3 mEq/kg en cas de pH acide. Remplissage au Plasmion® ou au sérum physiologique en cas de collapsus (10 à 20 ml/kg) Figure 8. Prise en charge thérapeutique d’une crise surrénalienne aigue [6] 1.10 Le traitement chirurgical : 1.10.1 Chez la fille La correction chirurgicale des anomalies génitales doit être précoce avant l’âge de 1 an, préférable entre le 2éme et le 6éme mois de la vie, afin d’obtenir des résultats satisfaisants et d’éviter tout traumatisme psychologique. La correction chirurgicale comporte une clitoridoplastie avec reconstruction vaginale, d’autre interventions sont réalisées ultérieurement comme la plastie d’agrandissement vaginale. [13] [14] L'ouverture de la cavité vaginale au plancher pelvien (vaginoplastie) qui est certainement la partie la plus difficile de toute l'intervention lorsque le cul-de-sac vaginal est très haut situé (sinus uro-génitaux longs). Page 19 La génitoplastie pour hyperplasie congénitale des surrénales reste une opération difficile qui demande de l'expérience et un environnement pédiatrique hautement spécialisé. Elle doit répondre à trois impératifs : La réduction de la taille du clitoris qui doit être combinée à un amarrage du gland (clitoris) aux plans profonds. L'abaissement des deux grandes lèvres et la périnéoplastie qui est une phase importante si l'on considère l'apparence esthétique ultérieure. 1.10.2 Chez le garçon : La prise en charge chirurgicale des patients 46XY avec hyperplasie congénitale de la surrénale comporte : La réparation de l’hypospadias, La résection des structures mülleriennes persistantes L’abaissement testiculaire en cas de cryptorchidie. [7] Il n’y a pas de consensus sur l’âge minimal d’intervention. Elle a lieu entre 6 et 12 mois, une fois la première phase de croissance du pénis terminée. 1.11 Éducation des parents et de l’enfant à la maladie chronique : Aux risques d’insuffisance surrénalienne, aux signes de décompensation, au traitement (prise quotidienne) et aux modalités d’adaptation des doses d’hydrocortisone (doublement des doses d’hydrocortisone notamment en cas de fièvre, d’infections, de troubles digestifs [diarrhées, vomissements répétés], d’intervention chirurgicale, d’extraction dentaire, de vaccination, d’accident avec traumatisme important). 1.12 Surveillance : La surveillance est clinique et biologique, elle se fait tous les 3 mois jusqu'à l’âge de 2 ans puis tous les 6 mois [15] Le suivi, régulier est assuré par L’ENDOCRINOLOGUE avec le médecin traitant. [11] 1.12.1 Surveillance clinique : Consiste à évaluer certains paramètres, la tension artérielle, le poids et la taille avec établissement de la courbe de croissance, l’âge osseux et le stade pubertaire. 1.12.2 Surveillance biologique : Le dosage de la 17 hydroxyprogestérone plasmatique doit être maintenu dans une valeur légèrement supérieure à la normale, le risque de surdosage est présent si la 17OHprogestérone < 0,5ng/ml et celui de sous dosage si la 17OH-progestérone >10ng/ml. [16] Dosage de la testostérone doit être compris entre 10 à 15ng/ml, bon marqueur chez la fille à tout âge et chez le garçon après l’âge de 6 mois et avant la puberté. [17] Dosage de la Δ 4androstenedione qui évalue le traitement freinateur dans les deux sexes et qui doit être <4ng/ml . Des radiographies standard sont réalisées pour apprécier l’âge osseux. Le diagnostic d’une HCS chez le garçon impose de faire une surveillance échographique systématique pour dépister les ISIT (inclusions surrénaliennes intra-testiculaire) : des tumeurs bénignes faites de tissus cortico-surrénalien ectopique), ceci permet d’introduire le traitement freinateur précocement, pour améliorer le pronostic statural, stabiliser le volume des ISIT et préserver la spermatogenèse à la puberté [18] Page 20 1.12.3 Surveillance radiologique 1.13 Diagnostic et traitement prénatal : 1.13.1 Diagnostic et traitement prénatal : Pendant plus de 30 ans, la dexaméthasone a été proposée aux femmes enceintes à risque d'avoir un enfant atteint d'une HCA virilisante classique, dans le but de supprimer la production d'androgènes chez le fœtus et de réduire la virilisation d'une femelle atteinte.[19] La dexaméthasone, contrairement à l'hydrocortisone et à la prednisolone, traverse la barrière placentaire jusqu'au fœtus sans être inactivée. Aujourd'hui, la thérapie prénatale est controversée, car seul 1 fœtus sur 8 sera une femme atteinte lorsque les deux parents sont porteurs. Les effets à long terme de l'exposition in utero à la dexaméthasone sont inconnus, mais des effets potentiels sur le cerveau, le comportement et la cognition ont été décrits. [20] Page 21 De multiples groupes internationaux, y compris des sociétés médicales aux États-Unis et en Europe, ont déclaré que la thérapie prénatale ne devrait être envisagée que dans le cadre d'une recherche avec une divulgation complète des risques et des avantages potentiels, risques et bénéfices potentiels.[21] Page 22 La partie pratique 5 MATERIELS ET METHODES : A. TYPE D’ÉTUDE : Notre étude concerne 25 cas d’hyperplasie congénitale des surrénales hospitalisés au Service de PEDIATRIE GENERALE -A- , au CHU ISAAD HASSANI A BENI MESSOUS, entre la période de 2007 et 2021, visant à préciser les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et paracliniques, et ayant comme objectif de décrire l’importance de la bonne pris en charge et les difficultés rencontrées. B. POPULATION D’ÉTUDE: Critères d’inclusion : Nous avons inclus dans notre étude 24 cas d’hyperplasie congénitale des surrénales, ayant été hospitalisés ou ont consultés pour anomalie de différenciation sexuelle ou bien pour une symptomatologie en rapport avec l’insuffisance surrénalienne : syndrome de perte de sel, syndrome de virilisation et des signes d’hyperandrogénie. Critères d’exclusion : Dossiers incomplets. C. MÉTHODE D’ÉTUDE : L’analyse rétrospective des dossiers médicaux retenus a été faite sur des fiches d’exploitation recueillant les différents paramètres anamnestiques, cliniques, paracliniques, thérapeutiques et évolutifs. 6 Les résultats : 6.1 Nombre de patients : repartition selon le sexe garçon 48% fille 52% 23 Notre étude a été réalisée sur 25 patients, soit 13 filles et 12 garçons. Page 6.2 Répartition selon : 6.2.1 Consanguinité: repartition selon la consanguinité des parents 60% des malades ont des parents consanguins du deuxième degré, 36% ont des parents non-consanguins et 4% présentent une consanguinité de troisième degré. 36% non consanguin 60% 2eme degré 4% 3eme degré 6.2.2 Cas similaires dans la famille : Le tableau suivant représente les cas similaires chez la fratrie ou bien chez les cousins de nos malades, on a noté des cas similaires chez la fratrie chez 7 malades sans autres anomalies de DSD, avec 2 décès par déshydratation 1 chez la fratrie et 1 chez les cousins. cas similaires chez : AUTRE TYPES DE DSD: déces par DSH fratrie 7 0 1 cousins 0 0 1 6.2.3 Données Cliniques : presence d'ambiguité Dans notre étude 48 % des malades ont une ambiguïté sexuelle : (11) filles et (1) garcon. tandis que 52% ne présentent aucun DSD. 52% avec ambiguité 48% garçon sans ambiguïté 3 10 avec ambiguïté 11 1 Page fille 24 sans ambiguité 6.2.3.1 Chez les malades sans ambiguïté sexuelle : ● On a constaté que les malades sans ambiguïté sexuelle n'ont pas présenté des signes cliniques à la naissance. ● (01) a présenté les premiers symptômes dans les 7 premiers jours de vie. ● (3) entre le 7ème jour de vie et le 1er mois. ● (5) entre 1 mois et 1 an. ● Chez le reste les premiers symptômes sont apparus après l'âge de 1 an. ● Chez 04 de nos patients le diagnostic a été posé un an après l’apparition des premiers signes cliniques Age des premiers symptomes et du diagnostique 8 10 5 3 1 5 4 4 1 0 a la naissance <7j >7j >1moi premiers symptomes >1an DC ● (08) patients entre 1 mois et 1 an et (01) seul après 7 j 6 5 5 5 5 patients ont été orienté par un pédiatre libéral, 5 par un pédiatre hospitalier ; 2 par la consultation externe de notre CHU et 1 par un médecin généraliste. 4 3 2 2 1 1 0 pediatre liberal pediatre CST externe generaliste hospitalier du CHU Examen clinique (première consultation) : L’état de croissance : Pour le poids : 3 malades ont un poids <2DS ,4 ont un poids normal et 6 ont un poids supérieur à la normale. Pour la taille : 3 malades ont une taille <2DS ,4 ont une taille normale et 6 ont une taille supérieure à la normale. Pour le périmètre crânien [-2DS,+2DS] 4 >+2DS 6 taille 3 4 6 Pc 13 Page poids <-2DS 3 25 Tous les malades ont un PC normal. Signe d’hyper androgénie : Seulement 3 garçons ont présenté des signes d’hyper androgénie lors de la première consultation. presents 0 3 fille garcon absents 2 6 Age osseux : (3) enfants ont un âge osseux supérieur à l’âge chronologique tandis que le reste de nos patients n’a pas une radiographie du poignet . Remarque : Seuls les enfants ayant présenté des signes d'hyperandrogénie sont concernés par le suivi de l’âge osseux. Donc 100% de nos patients avec des signes d'hyperandrogénie ont un âge osseux >âge chronologique. nombre 20 10 10 3 0 AO>AC AO=AC non fait nombre Les bilans biologiques : 17Oh-progestérone : 12 de nos malades ont présenté, à la 1ère consultation, des chiffres supérieurs à la valeur de référence en 17Oh-progestérone, et 1 patient n’a pas fait de bilan Testostérone : 9 de nos malades ont présenté, à la 1ère consultation, des chiffres supérieurs à la valeur de référence en Testostérone, 1 autre a présenté un chiffre inférieur à la valeur de référence et 3 patient n’ont pas fait de bilan Delta4 : 2 malades ont presenté , à la 1ère consultation, des chiffres supérieurs à la valeur de référence en Delta4, 1 autre a présenté des chiffres inferieurs à la valeur de référence et 3 patients n’ont pas fait de bilan SDHEA : 2 de nos malades ont présenté à la 1 ère consultation, des chiffres supérieurs à la valeur de référence en SDHEA, 2 ont présenté des chiffres inferieurs à la valeur de référence et 9 patients n’ont pas fait de bilan < Valeure de reference > Valeure de reference NON FAIT 17OH-pro 0 12 1 TESTOSTERONE (ng/ml) 1 9 3 Delta4 (ng/ml) 1 2 10 SDHEA(umol/l) 2 2 9 Page A noter que les dosages de la testostérone, de la delta 4 et de la SDHEA ne sont pas nécessaires pour poser le diagnostic de L’HCS. 26 Remarque : DC retenu : (a revoir car le deficite en 3b hsd donne tjr une ambiguité chez les deux sexes ). 11 malades soit 85% de nos malades ont été diagnostiqués pour HCS par bloc en 21-hydroxyylase, contre 2 malades soit 15% par bloc en 3βHSD, par ailleurs aucun n’a été diagnostiqué pour bloc en 17α-hydroxylase ni en 11β-hydroxylase DIAGNOSTIC 21-HYDROXYLASE 15% 17 a HYDROXYLASE 11 ß HYDROXYLASE 85% 3ß HSD 6.2.3.2 Chez les malades avec ambiguïté sexuelle : Constatation de l’ambiguïté à la naissance : ambiguïté à la naissance 25% L’ambiguïté sexuelle a été diagnostiquée chez 75% (9) de nos patients à la naissance contre 25 % (3). non 75% oui ambiguïté constatée Parmi les malades reconnus à la naissance pour ambiguïté sexuelle, 4 ont été reconnu par un pédiatre, 5 par la sage-femme et 1 seul malade par une autre personne que le pédiatre ou la sage-femme 6 5 4 3 2 1 0 pediatre sage femme autre hospitalisation a la naissance 58% non oui 27 42% Page 58% de nos malades ont été hospitalisés à la naissance pour exploration de l'ambiguïté sexuelle, contre 42% ne l’ont pas été. Classification de l’ambigüité selon PRADER : STADE DE PRADER Parmi les malades avec ambiguïté sexuelle à la naissance : 1 seul a été classé stade V, 7 classés stade IV, 3 classés stade III et 1 seul malade classé stade II. Par ailleurs aucun n’a été classé stade 1 Ⅴ 1 Ⅳ 7 Ⅲ 3 Ⅱ 1 ׀ 0 2 4 6 8 Evaluation de la croissance : Pour le poids : 4 malades ont un poids inférieur à la normale, 6 ont un poids normal et 2 ont un poids supérieur à la normale. Pour la taille : 3 malades ont une taille inférieure à la normale, 7 ont une taille normale et 2 ont une taille supérieure à la normale. Pour le périmètre crânien 1 malades ont un PC inférieur à la normale, 7 ont un PC normal et 4 ont un PC supérieur à la normale. poids taille pc <-2DS [-2DS,+2DS] >+2DS 4 3 3 6 7 7 2 2 2 Signes cliniques associés à l’ambigüité : Déshydratation : (5) malades ont présenté des signes déshydratation avant l’âge de 1 mois, (2) malades ont présenté des signes entre l’âge de 1 et 6 mois et (1) seul malade a présenté des signes après l’âge de 6 mois Vomissement : (2) malades ont présenté des vomissements avant l’âge de 1 mois alors qu’aucun (0) malade n’a présenté des vomissements ni entre l’âge de 1 et 6 mois ni après l’âge de 6 mois Perte de poids : (1) malade seulement a présenté une perte de poids avant l’âge de 1 mois. >6mois 1 0 0 28 1-6mois 2 0 0 Page DSH Vomissement perte de poids <1mois 5 2 1 Syndrome de perte de sel : SYNDROME DE PERTE DE SEL 8 malades soit 67% de nos malades ont présenté un syndrome de perte de sel à la naissance contre 33% qui ne l’ont pas présenté 33% OUI 67% NON (4) malades ont présenté un syndrome de perte de sel avant l’âge de 1 mois, (3) malades ont présenté le syndrome entre l’âge de 1 et 6 mois et (1) seul malade a présenté le syndrome après l’âge de 6 mois <1mois 4 SDS 1-6mois 3 >6mois 1 Examens paracliniques et biologiques : Echographie pelvienne : 8 malades de sexe féminin ont bénéficié d’une échographie pelvienne à la naissance alors que 4 n’ont pas bénéficié d’une échographie Génitographie : 6 malades de sexe féminin et 1 malade de sexe masculin ont bénéficié d’une génitographie à la naissance alors que 5 n’ont pas bénéficié Caryotype : 5 malades de sexe féminin ont bénéficié d’un caryotype à la naissance alors que 7 n’ont pas bénéficié d’une échographie OUI SEXE F génitoraphie 6 caryotype 5 4 1 5 7 < OU egale Valeure de reference > Valeure de reference NON FAIT 17OH-pro 0 9 3 TESTOSTERONE (ng/ml) 0 6 6 Delta4 (ng/ml) 1 5 6 SDHEA(umol/l) 1 2 9 29 8 Page échographie NON SEXE M 17Oh-progestérone : 9 de nos malades ont présenté, à la 1ère consultation, des chiffres supérieurs à la valeur de référence en 17Oh-progestérone, 3 patients n’ont pas fait de bilan alors qu’aucun 0 malade n’a présenté un chiffre inférieur à la valeur de référence Testostérone : 6 de nos malades ont présenté, à la 1ère consultation, des chiffres supérieurs à la valeur de référence en Testostérone, 6 autres patients n’ont pas fait de bilan alors qu’aucun 0 malade n’a présenté un chiffre inférieur à la valeur de référence Delta4 : 5 de nos malades ont présenté, à la 1ère consultation, des chiffres supérieurs à la valeur de référence en Delta4, 1 autre a présenté des chiffres inferieurs à la valeur de référence alors que 6 patients n’ont pas fait de bilan SDHEA : 2 de nos malades ont présenté à la 1ère consultation, des chiffres supérieurs à la valeur de référence en SDHEA, 1 seul malade a présenté des chiffres inferieurs à la valeur de référence alors que 9 patients n’ont pas fait de bilan DC retenu : 100% des patients ayant présenté une ambigüité sexuelle ont un déficit en 21-HYDROXYLASE. Traitement : traitement 57% de nos patients ont bénéficié d’un traitement à base d’hydrocortisone. 33% ont eu besoin de recourir à une supplémentation en sel. Seulement 10 % ont pu se procurer la fludrocortisone (n’étant pas disponible en Algérie) HYDROCORTISONE 33% 57% FLUDROCORTISONE 10% Supplémentation en sel Délai entre le DC et le TRT délai entre le DC et le debut du trt 10 8 6 2 0 <7J >7J >15J >1MOIS 30 4 Page 8 patients sur 10 ont bénéficié d’un traitement à moins de 7 jours de vie, contre 4 dans un délai supérieur à une semaine Réparation chirurgicale : reparation chirurgicale 58 % de nos patients ont nécessité une réparation chirurgicale contre 42 % (non documentés). 42% 58% oui NON 6.2.4 Evolution : 68 % de nos patients se rendent de manière régulière à la consultation. 28% sont perdus de vue. 4% sont décédés (Crise aigue d’insuffisance surrénalienne) l'évolution des malades deces perdu de vue consulte 4% 28% 68% examen clinque a la dernière consultation : 6 patients sur 17 présentent un surpoids probablement lié à la prise d’hydrocortisone [-2DS,+2DS] 6 14 IMC amaigrissement 0 NF 0 0 normal 11 surpids 6 age osseux non fait 7 AO<AC 0 AO=AC 3 AO>AC 7 0 2 4 6 8 31 l’âge osseux La radiographie du poignet a été faite chez 10 patients. Sur ces 10 patients, 7 d’entre eux présentent une avance staturale (probablement lié à la prise d’hydrocortisone). >+2DS 8 2 Page poids taille <-2DS 3 1 nombre de décompensation : décompensation 9 sur 17 de nos patients n’ont pas présenté d’épisode de décompensation. 4 patients ont présenté plus de 3 épisodes aigus en une année. >4/an >3 /an >2/an <1 /an NF 1 4 2 1 9 0 2 4 6 8 10 examen des OGE après la chirurgie (cas avec ambigüité) : examen des OGE 53 % des patients ont un morphotype génital normal à la dernière consultation. 12% présentent une pilosité importante et des OGE pathologiques . 35% 53% 12% normal pathologique NF signe d’hyper androgénie : signes d'hyperandrogenemie oui 82 % des patients présentent des signes d’hyperandrogénie à la dernière consultation contre 18 % qui n’avaient pas de signes d’imprégnation androgénique. non 18% 82% Traitements reçu : 13 patients sur 17 sont sur 20-25 mg/kg/j d’hydrocortisone contre 4 dont la posologie est < 20mg/kg/j. HYDROCORTISONE <20Mg/kg/j 4 20-25mg/kg/j 13 50mg/kh/j 0 non 13 17 Page supplémentation en sel fludrocortisone oui 4 0 32 4 patients sur 17 nécessitent une supplémentation en sel. Aucun de nos patients n’est sous fludrocortisone à la dernière consultation. 7 Synthèse : L’intérêt de notre étude est de décrire les particularités cliniques de l’HCS rapportées dans notre série, souligner les difficultés de la prise en charge de cette urgence endocrinienne à court et à long terme, décrire les étapes cliniques et paracliniques du diagnostic et faire une conduite à tenir pratique, et d’insister sur la révolution en matière de diagnostic et de dépistage anténatal. Nous rapportons 25 cas d’HCS (13 filles et 12 garçons selon le sexe d’élevage). La consanguinité est retrouvée chez 16 patients et la présence de cas similaires dans la famille chez 4 patients, la symptomatologie est dominée par le syndrome de perte de sel (7 malades) et la virilisation des OGE (12 patients), les dosages hormonaux ont permis de confirmer le diagnostic en montrant des taux élevés des hormones correspondant à chaque déficit enzymatique. Le traitement a consisté en la réhydratation et la correction des troubles hydro-électrolytiques (chez 7 patients),et une hormonothérapie à base d’hydrocortisone chez tous les patients, Le suivi est régulier chez 17 patients, 7 patients sont perdus de vue, la décompensation est survenue dans (8) cas, le décès étant le résultat dans un seul cas, on a noté la survenue des anomalies de croissance chez 10 cas (3 cas ont présenté un retard staturo-pondéral et (7) cas une accélération de la croissance). Page 33 Si les problèmes posés par cette affection sont bien cernés dans les pays développés grâce au diagnostic anténatal et au dépistage néonatal, dans notre pays l’HCS pose encore des problèmes de diagnostic précoce et de prise en charge à long terme. 8 Conclusion : La gravité de l’hyperplasie congénitale des surrénales dépend du degré du déficit enzymatique de la stéroïdogénèse. Le déficit en 21-hydroxylase est le plus fréquent. Elle va des formes « classiques », sévères avec virilisation des organes génitaux externes de diagnostic prénatal ou à la naissance, aux formes « non classiques » plus modérées et de diagnostic plus tardif. Le dépistage néonatal systématique, basé sur le dosage de la 17 hydroxyprogestérone, permet la prise en charge dès la naissance des enfants ayant une forme classique d’hyperplasie des surrénales. Mais n’est malheureusement pas encore réalisé dans notre contexte. Lors de la découverte d’un cas d’HCS une enquête familiale est préconisée, le diagnostic reposera sur le dosage de la 17 OHP, et ainsi un traitement rapide pourra être instauré afin de prévenir d’éventuelles complications psychologiques et permettre une croissance, une puberté normale et une fertilité satisfaisante. Notre étude qui a porté sur 24 cas d’HCS a soulevée certains points essentiels : Cela nous met devant le défi de : d’instaurer un dépistage néonatal systématique. faciliter l’accès au bilan hormonaux, et aux techniques de diagnostic moléculaires Sensibiliser les parents sur l’importance d’une bonne observance du traitement et d’un suivi régulier. Instaurer une Approche multidisciplinaire en facilitant la transition à l’âge adulte afin d’obtenir une fertilité et sexualité normal. 34 Le déficit en 21 OH étant le plus fréquent se manifeste par un syndrome de perte de sel ou des formes virilisantes pures. Un terrain génétique riche : on a relevé chez 16 cas une notion de consanguinité Certains bilans hormonaux n’ont pas été réalisés chez nos patients vu leur coût élevé Certains médicaments ne sont pas commercialisés en Algérie comme le fludrocortisone. Problème de suivi à long terme : certains patients ne sont pas suivis régulièrement et certains d’entre eux sont perdus de vue (vu les conditions géographiques d’éloignement). Page Bibliographie [1] Richard L. Drake, Fabrice Duparc, Jacques DuParc, A.H.G. Mitchell, A. Wayne Vogl - Gray’s Anatomie pour les étudiants. Elsevier Masson (2015) [2] Abraham L. Kierszenbaum, Laura L. Tres. Histologie et biologie cellulaire, une introduction à l’anatomie pathologique. De Boeck [3] Aurélie Turquetil, Yves Reznik. Les glandes surrénales, rôle et dysfonctionnement. EMC ; Actualités pharmaceutiques. Doi : 10.1016/j.actpha.2019.02.004 [4] Elaine N. MARIEB. Anatomie et Physiologie humaines (4ème édition). De Boeck université [5]D. Samara-Boustani, A. 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Annexes FICHE D’EXPLOITATION Hyperplasie congénitale des surrénales (avec ambiguïté sexuelle) Nom : Prénom : Date de naissance : Age Sexe ans mois F M Adresse Commune Wilaya 2ème degré Consanguinité 3ème degré Pas de consanguinité NP Antécédents familiaux Rang dans la fratrie 1 2 3 Cas similaire dans la fratrie Oui Non Décès dans la fratrie Oui Non >3 Si oui, préciser la cause Cas similaire chez les cousins Autre type de DSD dans la fratrie Oui Non Autre type de DSD chez les cousins Non Hospitalisation Oui Oui Age à l’admission : Non si hospitalisation : si consultation : Motif de l’hospitalisation Motif de la consultation Adressé par : généraliste pédiatre hospitalier pédiatre libéral maternité du CHU Cst externe du CHU Si Oui, par qui : pédiatre Oui sagefemme Non autre Si non, à quel âge Page Ambiguïté reconnue à la naissance 36 Ambiguïté à la naissance Hospitalisation Oui Non Examen clinique Poids : Kg DS Taille : cm DS Pc : cm Stade de Prader : Autres types d’ADS : scrotum Signes de déshydratation verge Oui testicule Non Si oui, à quel âge : Vomissements Oui Non Si oui, à partir de quel âge : Perte de poids Oui Non Si oui, à partir de quel âge : Autres malformations Oui Non Si oui, lesquelles : Syndrome de perte de sel Oui Non Si oui, à partir de quel âge : Délai d’apparition du syndrome de perte de sel (à partir de la naissance) : Délai entre l’apparition du syndrome de perte de sel et le Dc dans le sexe féminin : Délai entre l’apparition du syndrome de perte de sel et le Dc dans le sexe masculin : Echographie pelvienne Oui Non si oui, résultat (conclusion) : 17 OHP……….nmo/l, Delta 4………ng/l, testostérone…… nmol/l, SDHEA……umol/l Caryotype Oui Non Si oui résultat : Génitographie Dc retenu : Oui Non Déficit en 21 OH si oui, résultat (conclusion) : Déficit en 11 ß OH Déficit en 3ß OH Traitement a- Médical Age au début du traitement Délai entre Dc et mise en route du traitement < 7j Oui Supplémentation en sel Oui b- Chirurgical Oui > 1 mois : Non >1 mois mg/m2/j si oui, dose : Non Non 37 Fludrocortisone mg/m2/j >15j Page Hydrocortisone < 1 mois : >7j Age au moment de la chirurgie : Type de chirurgie (CRO) NP Evolution Date de la dernière consultation : Age à la dernière consultation : Recul : ans Poids : Kg ans mois mois DS IMC………. N Taille : cm DS Surpoids obésité Examen des OGE après la chirurgie Nl Pathologique Signes cliniques d’hyperandrogénie : Non Stade pubertaire : S P G Oui Non Supplémentation en sel Oui Décompensation : Oui Non Age osseux = P NP mg/m2/j Posologie Hydrocortisone : Fludrocortisone Oui AO> AC si Non, à quel âge il a été arrêté : Non si Non, à quel âge il a été arrêté si oui, nombre d’épisodes/an ≤1 >1 >2 >3 >4 AO=AC Page 38 17 OHP………..nmol/l, Testostérone………..nmol/l, Delta 4…….ng/ml, SDHEA……..umol/l Annexes Hyperplasie congénitale des surrénales (sans ambiguïté sexuelle) Nom : Prénom : Date de naissance : Sexe F M Adresse Commune Wilaya Consanguinité 2ème degré 3ème degré Pas de consanguinité NP Antécédents familiaux Rang dans la fratrie 1 2 3 Cas similaire dans la fratrie Oui Non Décès dans la fratrie Oui Non >3 Si oui, préciser la cause Cas similaire chez les cousins : Motif de cst : Adressé par : généraliste pédiatre libéral cst externe du CHU pédiatre hospitalier Age des premiers symptômes : Age au Dc : Délai entre les 1ers signes cliniques et le Dc : Age osseux = DS PC : cm Fille : pilosité : clitoris : S Garçon : pilosité : verge : testicules : AO> AC AO=AC P G P 39 Examen des OGE taille : cm Page Examen clinique : Poids : Kg DS 17 OHP …… nmol/l, Testosterone….ng/ml, Delta 4 …….ng/ml, SDHEA …… umol/l Dc retenu : Traitement médical mg/m2/j Hydrocortisone : Evolution Date de la dernière cst : Age à la dernière cst : mois Examen clinique : poids : Kg IMC : DS Nl taille : surpoids Examen des OGE : fille : pilosité : Garçon : pilosité : Age osseux : 17 OHP nmol/l, Hydrocortisone : AO> AC cm DS clitoris : verge : obésité S P testicules : G P AO= AC Testosterone nmol/l, Delta4 ng/ml, SDHEA mol/l mg/m2/j 40 ans mois Page Recul : ans
