Dépression I- Rappels cliniques: symptômes Selon le DSM-V, EDC: Au moins l’un de ces critères Au moins 4 critères parmi I- Rappels cliniques: circuits de la dépression Symptômes: perturbation de activité neuronale et défaut traitement de l’information dans certaines régions cérébrales Cortex préfrontal Striatum Noyau accumbens Hypothalamus Amygdale Hippocampe Centre neurotransmission du tronc cérébral Moelle épinière Cervelet Thalamus I- Rappels cliniques: projections monoaminergiques Ces différentes régions cérébrales sont en lien avec les principales projections sérotoninergiques, noradrénergiques et dopaminergiques (système monoaminergique). Sérotonine (5-HT) Nor-Adrénaline (NA) Dopamine (DA) II- Hypothèses physiopathologiques Hypothèse monoaminergique: l’ensemble du système de neurotransmission monoaminergique serait dysfonctionnel dans les différents circuits cérébraux. Sérotonine (5-HT) Nor-Adrénaline (NA) Arguments: - Les ATD sont efficaces sur au moins un de ces systèmes monoaminergiques - Dépressions induites par des substances vidant les stocks de 5-HT, NA et DA Dopamine (DA) II- Hypothèses physiopathologiques Les différences cliniques des patients déprimés seraient dues aux neurotransmetteurs impliqués: Diminution des affects positifs DA & NA Augmentation des affects négatifs 5-HT & NA II- Hypothèses physiopathologiques Hypothèse réceptorielle: La dépression serait en lien avec une up-régulation des récepteurs des monoamines, du fait de leurs déficiences. Arguments: - Etudes post-mortem de patients suicidés avec augmentation des récepteurs 5-HT2 - Etudes de neuro-imagerie ont montrées des anomalies des récepteurs sérotoninergiques II- Hypothèses physiopathologiques Hypothèse neurotrophique de la dépression: La dépression pourrait être causée par la réduction de la synthèse des protéines impliquées dans la neurogenèse et la plasticité synaptique. Les monoamines entraîne une cascade intracellulaire qui aboutit à la libération de BDNF Croissance et développement Synaptogenèse Dans la dépression Survie du neurone Neuroplasticité III- Synthèse et dégradation des monoamines La sérotonine Tryptophane tryptophane hydroxylase (TYR-OH) 5-hydroxytryptophane L’acide L-aminé aromatique décarboxylase (AAADC) Sérotonine (5-hydroxytryptamine) III- Synthèse et dégradation des monoamines La sérotonine Sérotonine (5-hydroxytryptamine) SERT MAO-A MAO-B Sérotonine MAO-B intracellualire Métabolite inactif extracellulaire III- Synthèse et dégradation des monoamines La Nor-Adrénaline Tyrosine Tyrosine hydroxylase (TOH) DOPA DOPA décarboxylase (DDC) Dopamine dopamine bêta-hydroxylase (DBH) Nor-Adrénaline III- Synthèse et dégradation des monoamines La Nor-Adrénaline Nor-Adrénaline NAT Extracellulaire Nor-Adrénaline catéchol-O-méthyltransférase (COMT) MAO-A & MAO-B Intracellulaire MAO-A & MAO-B Métabolite inactif III- Synthèse et dégradation des monoamines La Nor-Adrénaline III- Synthèse et dégradation des monoamines La Dopamine Cf chapitre sur la schizophrénie IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique 1- Blocage du SERT: mode d’action des ISRS ISRS Blocage du transporteur de la sérotonine SERT Inhibition de la recapture de la sérotonine Augmentation de sérotonine en extracellulaire IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique Hypothèse monoaminergique: Sérotonine déficiente dans la synapse ET l’aire somatodendritique, Hypothèse réceptorielle: up régulation des autorécepteurs 5-HT1a présynaptiques et des récepteurs de la sérotonine post-synaptiques R 5-HT1a Neurone sérotoninergique d’un patient déprimé Activation neuronale perturbée (peu de PA) Dans certaines régions cérébrales Apparition de symptômes dépressifs IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique Introduction ISRS en aigu: Blocage immédiat du récepteur SERT. Mais pas d’effets thérapeutiques immédiat. Stimulation immédiate des R 5-HT1a: effets secondaires 5-HT: - Augmente plus dans les aires somatodendritiques. - Et dans le raphé (mésencéphale): riche en SERT - Augmentation moindre dans les aires cérébrales (riches en terminaisons axonales ++ +++++ IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique Elevation sérotonine au niveau somatodendritique: Serotonine perçue sur les récepteurs 5-HT1a Information envoyée au génome Down régulation des auto-récepteurs 5-HT1a Désensibilisation de ces récepteurs Désensibilisation corrélée avec l’apparition des effets thérapeutiques IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique Autorécepteurs 5-HT1a désensibilisés Plus d’inhibition des potentiels d’actions PA relancés donc libération de sérotonine dans la synapse Ceci dans les régions cérébrales où la sérotonine était déficiente Effets thérapeutiques des ISRS Effets retardé entre blocage du SERT de la région somatodendritique, puis désensibilisation des R 5HT1a puis libération de sérotonine: effets retardé des traitements antidépresseurs IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique ISRS bloque le SERT Augmentation de la sérotonine au niveau somatodendritique Désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1a Relance des potentiels d’action Libération de sérotonine dans la fente synaptique Dernière étape: désensibilisation des récepteurs post-synaptiques: diminution des effets secondaires IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique 2- Les autres récepteurs de la sérotonine 5-HT1a: en antagonisant ce récepteur on empêche l’inhibition de la libération de sérotonine 5HT-1B/D : - autorécepteurs présynaptiques (partie terminale de l’axone du neurone sérotoninergique). Inhibe la libération de Sérotonine lorsque cette dernière se fixe dessus. Donc en l’antagonisant on peut obtenir un effet antidépresseur. 5HT3 : - récepteurs post-synaptiques - régulent les neurones GABAergiques inhibiteurs dans plusieurs régions cérébrales - Ces neurones GABA régulent la libération de 5-HT, DA, NA, A-Ch, histamine. - Antagoniste: effet antidépresseur. 5-HT7: en antagonisant ce récepteur on a un effet antidépresseur IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique 3- Les récepteurs noradrénergiques alpha-1 post-synaptiques Récepteurs pour la NA, situés sur les dendrites des neurones sérotoninergiques, Vides: libération normale de sérotonine Occupés: accélération de la libération de sérotonine IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission noradrénergique 1- Blocage du NAT: inhibition de la recature de la NA Blocage de la pompe de recature de la NA Une fois le fois NAT bloqué: augmentation de la NA dans la fente synaptique Effet antidépresseur IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission noradrénergique 2- Autorécepteurs présynaptique alpha 2 Autorécepteurs alpha 2: sur le corps cellulaire et sur les dendrites. Fixation de NA: Interruption de la libération de NA freins sur le neurone noradrénergique. Antagonistes: coupent le câble du frein augmentation libération de NA. 3- Récepteurs 5-HT3 et 5-HT2c Cf infra IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission dopaminergique 1- Blocage du DAT: inhibition de la recapture de la dopamine Blocage de la pompe de recapture de la dopamine Augmentation de la concentration de dopamine dans la fente synaptique Effet antidépresseur 2- Blocage du NAT: effet mixte en préfrontal Moins de DAT au niveau préfrontal que de SERT et de NAT Donc la dopamine peut diffuser La DA est capturée par la pompe de recapture de la NA (le NAT) Si on bloque le NAT, on augmente la concentration de NA et de DA au niveau préfrontal IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission dopaminergique 3- Le frein et l’accélérateur (cf chapitre APA) Récepteur 5Ht2a: frein à la libération de dopamine. Donc si antagoniste: augmentation du taux de DA. Récepteur 5HT-1a: accélérateur de la libération de dopamine. Donc si agoniste: favorise la libération de DA. 4- Récepteurs 5-HT2c La sérotonine se fixe sur R 5HT-2c des interneurones GABA inhibe la libération de NA et DA au niveau du cortex préfrontal Blocage (antagonisme) des R 5-HT2c Stimulation libération DA et NA effets antidépresseur et procognitif V- Taux de réponse moyen des ATD et symptômes résiduels Taux de réponse moyen des traitements antidépresseurs Environ 1/3 de rémission après 1 traitement diminution des probabilités de rémission à chaque nouveau changement d’antidépresseur. Après 1 an avec 4 ATD (12 semaines chacun) 2/3 de rémission complète seulement. V- Taux de réponse moyen des ATD et symptômes résiduels Symptômes résiduels Les symptômes résiduels les plus courants: Insomnie Fatigue Plaintes physiques à type de douleur Difficultés de concentration perte d’intérêts. FIN
